Синдром Смита — Лемли — Опица

Liqmed.ru

Синдром Смита — Лемли — Опица (синдром SLOS, RSH или дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) — наследственное заболевание, которое связано с нарушением метаболизма холестерина. Проявляется черепно-лицевыми аномалиями, умственной отсталостью, шестипалостью и другими врожденными неврологическими нарушениями и аномалиями развития.

МКБ-10 Q87.1
МКБ-9 759.89
DiseasesDB 12223
MeSH D019082
eMedicine ped/2117
OMIM 270400

Общие сведения

В 1964 г. обнаруженный у трех пациентов синдром совместно с генетиком Дж. Опицем описали американский педиатр Д. Смит и бельгийский педиатр Л. Лемли, поэтому заболевание назвали в их честь.

Детальное описание синдрома, сделанное в 1969 г., принадлежит Р. Н. Файн с соавторами — для названия данного синдрома в этом описании использованы первые буквы фамилий первых выявленных больных (синдром RSH).

Заболеванию больше подвержены новорожденные европеоидной расы – частота составляет 1:20 000 — 1:30 000 случаев. С меньшей частотой синдром встречается у представителей азиатской и негроидной расы.

Носителем мутантного гена является каждый тридцатый человек.

Заболеванию больше подвержены мальчики – соотношение со случаями заболевания у девочек составляет 3 к 1.

Формы

В настоящее время некоторыми исследователями выделяются два типа синдрома SLOS:

  • к I типу относят заболевание со множественными пороками развития, которое совместимо с жизнью;
  • ко II типу относят заболевание, которому свойственен ранний летальный исход.

Разница между данными формами заключается в основном в характере мутации, а не в генетической гетерогенности.

Причины развития

Синдром Смита – Лемли – Опица вызывается мутациями гена DHCR7, который расположен на 11 в регионе q13. 4.

Ген DHCR7 кодирует 7-стеролредуктазу, необходимую для биосинтеза фермента 7-дегидрохолестерол редуктазы. Этот фермент отвечает за конечную стадию производства холестерина – жироподобного воскового вещества, которое производится в организме (80%) и поступает с пищей (20%).

Холестерин:

  • при взаимодействии с белками в период эмбрионального развития контролирует раннее развитие мозга, половых органов и конечностей;
  • является структурным компонентом клеточных мембран и миелиновых оболочек, которые изолируют нервные клетки;
  • участвует в образовании желчных кислот и выработке стероидных гормонов;
  • участвует в синтезе витамина D.

В настоящее время у состоящего из 9-ти экзонов (кодирующих синтез белка и несущих наследственную информацию участков) гена DHCR7 выявлено более 120 мутаций, которые вызывают синдром SLOS. Встречаются:

  • точечная замена, при которой одно азотистое основание заменяется другим;
  • делеции (утрата) небольших участков гена;
  • сплайсинговые мутации, при которых образуется ненормальный тип кодирующей наследственную информацию РНК.

Чаще всего мутации наблюдаются на участках 4,6,7,9 – именно с этими экзонами связано до 70% выявленных гетерогенных мутаций, причем 50% случаев заболевания вызвано четырьмя наиболее распространенными мутациями:

  • Мутацией сплайсинга IVS8-1 G’-‘C, которая обнаружена в 13 мутантных аллелях. Заключается в изменении последовательности нуклеотидов в ДНК. Вызывает тяжелую форму заболевания, а ее гомозиготная форма – ранний летальный исход. Встречается в 30 % случаев заболевания у лиц европейского происхождения.
  • Точечной миссенс-мутацией T93M, распространенной у лиц средиземноморского происхождения. Заключается в мутационном изменении нуклеотидной последовательности ДНК, при котором кодирующий тринуклеотид заменяет аминокислоту треонин в белке на аминокислоту метионин. В результате в плазме крови повышается уровень 7-дегидрохолестерина. Заболевание протекает в легкой форме.
  • Мутацией p.W151X, которая наблюдается в 10 мутантных аллелях гена DHCR7. При гомозиготности нонсенс-мутация W151X вызывает летальную форму синдрома SLOS. Заключается в утрате способности кодона (единицы генетического кода) кодировать определенную аминокислоту, благодаря чему белок приобретает новые свойства, инактивируется или деградирует.
  • Мутацией c.964-1GC.

Большинство выявленных мутаций гена DHCR7 являются точечными миссенс-мутациями, изменяющими одиночные аминокислоты и снижающими выработку холестерина.

Остальные выявленные мутации являются делециями или инсерциями (вставками) нуклеотидов, которые приводят к производству аномального фермента, устраняя его активность. Без активной 7-дегидрохолестерол редуктазы клетки не способны производить холестерин в достаточном количестве.
В результате в крови и тканях накапливаются потенциально токсичные продукты производства холестерина (уровень 7-дегидрохолестерола повышается в 2000 раз). Сочетание низкого уровня холестерина и накопление сопутствующих веществ вызывает нарушения во многих системах организма.

Тяжесть заболевания зависит от локализации и типа мутации в гене DHCR7.

Болезнь относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.

Патогенез

Патогенез заболевания до конца не установлен, но известно, что снижение синтеза 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает существенное повышение в плазме уровня 7-дегидрохолестерола и дефицит холестерина.

Проведенные на крысах эксперименты показали, что избыток 7-дегидрохолестерола в мозге приводит к нарушению процесса обучения, а накопление в эмбрионах оксигенированного 7-дегидрохолестерола вызывает задержку роста.

Недостаток 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает у новорожденных голопрозэнцефалию (неполное разделение эмбрионального переднего мозга), отсутствие гипофиза и аномалии конечностей и гениталий.

Симптомы

Симптоматика синдрома Смита – Лемли – Опитца отличается разнообразием. Легкая форма заболевания сопровождается незначительными умственными и физическими нарушениями, а тяжелые случаи отличаются выраженными физическими пороками развития и летальным исходом в перинатальном возрасте.

Синдром SLOS в 100% случаев отличается:

  • низкой массой и длинной тела при рождении;
  • узким лбом;
  • птозом (опущением век);
  • наличием эпикантуса;
  • косоглазием;
  • микроцефалией и различными деформациями черепа;
  • низко расположенными ушными раковинами;
  • коротким носом с открытыми ноздрями и широким концом;
  • недоразвитием челюсти (микрогнатией) и ее широким альвеолярным краем.

Наблюдается также:

  • неправильное строение внешних половых органов – гипоспадия (неправильно расположенное отверстие мочеиспускательного канала, дисплазия крайней плоти, искривление полового члена), крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипертрофия клитора, невыраженность половых органов;
  • односторонняя или двусторонняя постаксиальная полидактилия (шестипалость) кистей или стоп;
  • наличие поперечной складки на ладонях;
  • наличие Y-образной синдактилии (сращения) II–III пальцев;
  • укороченный III палец на руках;
  • вальгусная стопа.

Встречаются также другие виды синдактилии или отсутствие (недоразвитие) одного или нескольких пальцев, вывих бедра, кифоз, сколиоз, наличие шейных ребер, тонкие ребра или их отсутствие.

Синдром Смита — Лемли — Опица: синдактилия пальцев ног
Синдактилия пальцев ног при синдроме Смита — Лемли — Опица

Синдром SLOS во многих случаях сопровождается:

  • врожденными пороками сердца;
  • аномалиями почек;
  • эпилепсией;
  • тугоухостью и катарактой;
  • увеличением или уменьшением долей легкого;
  • сужением привратника (отдел желудка);
  • гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью;
  • аномалией развития толстой кишки;
  • голопрозэнцефалией;
  • наличием расщелины неба;
  • тяжелыми нарушениями сна;
  • повышенной возбудимостью, проявлениями агрессии;
  • пониженным мышечным тонусом.

В большинстве случаев заболевание сопровождается отставанием в умственном развитии, а у половины больных диагностируют наличие аутизма.

К симптомам перинатального периода относят:

  • воротниковый отек (больше чем 3 мм) в I триместре;
  • специфические деформации у плода, которые обнаружены во II триместре при помощи УЗИ;
  • маловодие.

Диагностика

Для постановки диагноза заболевания используются:

  • Клинические данные.
  • Данные биохимического анализа крови. Определение уровня холестерина в крови не является достоверным методом (у 10 % больных этот уровень соответствует норме), поэтому используется определение уровня 7-дегидрохолестерола в тканях или в плазме крови.

В сомнительных случаях диагноз подтверждается ДНК-диагностикой, анализом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы или анализом биосинтеза стерина в культуре клеток.

Пренатальная диагностика включает:

  • биопсию ворсинчатого хориона, которая проводится на 10-й полной неделе вынашивания и позволяет определить уровень стеролов в ворсинах хориона;
  • амниоцентез, при котором определяют уровень 7-дегидрохолестерина в амниотической жидкости;
  • кордоцентез, который проводится не раньше 18 полных недель вынашивания и позволяет исследовать уровень холестерина в пуповинной крови.

Возможна также диагностика по УЗИ при характерных пороках развития плода.

Лечение

Эффективного лечения синдрома Смита – Лемли – Опитца в настоящее время не существует.

Проводится:

  • Хирургическое лечение аномалий развития (дефектов конечностей и др.).
  • Поддерживающая терапия, которая заключается в использовании пищевого холестерина. Пищевой холестерин поступает в организм больного либо в виде продуктов с богатым содержанием холестерина (яичных желтков и др.), либо в виде водной или масляной суспензии, либо в кристаллической форме. Обычно препаратом выбора является порошок Cholesterol Module, позволяющий точно рассчитывать дозу и свести к минимуму негативные последствия холестериновой диеты (запоры, рвота).
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter

Оставить комментарий

Отменить ответ
* - поля, обязательные для заполнения
Загрузка Google reCAPTCHA