Пернициозная анемия

При недостатке витамина В12 в костном мозге обычные клетки-предшественники эритроцитов замещаются мегалобластами – аномально крупными клетками, которые не способны трансформироваться в эритроциты. При отсутствии лечения у больного развивается анемия и дегенерация нервов.

Общие сведения

Впервые пернициозную анемию описал Аддисон в 1855 г., охарактеризовав заболевание как «идиопатическую анемию» (анемия неясного происхождения).

Подробная клинико-анатомическая характеристика болезни принадлежит Бирмеру (1868 г.) Именно Бример дал заболеванию название «пернициозная анемия», т.е. злокачественная анемия.
Долгое время заболевание считалось неизлечимым, но в 1926 г. Майнотом и Мерфи было сделано открытие – пернициозную анемию можно излечить с помощью сырой печени (печеночная терапия). Это открытие и последующие работы американского гематолога и физиолога У. Б. Касла легли в основу современных представлений о патогенезе данного заболевания.

У. Б. Касл установил, что в норме у человека вырабатывается не только соляная кислота и пепсин, но и третий (внутренний) фактор – состоящее из пептидов и мукоидов комплексное соединение, которое выделяется мукоцитами (клетками слизистой оболочки желудка). Это соединение образует с внешним фактором (витамином В12) лабильный комплекс, который после поступления в плазму крови образует накапливающийся в печени белково-В12-витаминный комплекс. Данный комплекс принимает участие в кроветворении. У. Б. Касл выявил отсутствие у больных пернициозной анемией выделения в желудке внутреннего фактора, но химическую природу внешнего фактора не установил.

Вещество (витамин B12), играющее роль внешнего фактора, было установлено в 1948 г. Риксом и Смитом.

Заболевание встречается достаточно часто – частота распространения составляет 110 -180 больных на 100 000 населения. Наиболее подвержены заболеванию жители Великобритании и Скандинавского полуострова.

В большинстве случаев пернициозной анемией болеют люди, которые принадлежат к старшей возрастной группе (наблюдается у 1% лиц старше 60 лет). При наличии семейной предрасположенности к заболеванию болезнь выявляется в более молодом возрасте.

У женщин заболевание наблюдается чаще (10:7 в соотношении с лицами мужского пола).

Формы

Пернициозная анемия в зависимости от количества гемоглобина в крови больных подразделяется на:

• легкую степень заболевания, которая диагностируется при гемоглобине от 90 до 110 г/л;
• анемию средней степени тяжести, выявляющуюся при гемоглобине от 90 до 70 г/л;
• тяжелую анемию, при которой в крови содержится менее 70 г/л гемоглобина.

В зависимости от причины развития В12-дефицитной анемии выделяют:

• Пищевую или нутритивную анемию (развивается у детей раннего возраста). Наблюдается при недостатке витамина В12 в рационе (вегетарианцы, недоношенные дети и дети, вскармливаемые молочным порошком или козьим молоком).
• Классическую В12-дефицитную анемию, связанную с атрофией слизистой желудка и отсутствием «внутреннего» фактора.
• Ювенильную В12-дефицитную анемию, развивающуюся из-за функциональной недостаточности вырабатывающих гландулярный мукопротеин фундальных желез. Слизистая желудка и секреция соляной кислоты сохранены. Данное заболевание носит обратимый характер.

Отдельно выделяют семейную В12-дефицитную анемию (болезнь Ольги Имерслунд), которая вызывается нарушением транспорта и всасывания в кишечнике витамина В12. У больных при данном заболевании выявляется белок в моче (протеинурия).

Причины развития

Пернициозная анемия развивается в организме:

• В результате нарушения всасывания витамина В12, которое возникает при атрофическом фундальном гастрите, частичной резекции (удаление) желудка и тотальной гастрэктомии, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, тонкокишечном дисбактериозе, синдроме Золингера-Эллисона, заболеваниях конечного отдела подвздошной кишки (болезнь Крона и др.).
• При нарушении поступления витамина В12, которое вызвано отсутствием в рационе мяса, яиц и молочных продуктов (вегетарианство, голодание).
• При конкурентном поглощении витамина В12, которое возникает при инвазии широким лентецом (дифиллоботриоз) – видом ленточных червей, паразитирующих в тонком кишечнике. Инфицирование происходит при употреблении в пищу необработанной рыбы. Развитие пернициозной анемии в результате дифиллоботриоза наблюдается преимущественно в северных странах (например, 3% от общего числа данного заболевания, выявленного в Финляндии). Также наблюдается конкурентное поглощение при заселении тонкой кишки микроорганизмами (тонкая кишка в норме стерильна, поскольку микроорганизмы, попавшие с пищей или при рефлюксе через илеоцекальный клапан, находятся в ней транзитом). Постоянная бактериальная флора в тонкой кишке формируется при наличии анатомических аномалий (фистулы, дивертикулы и др.).
• В результате нарушения транспорта витамина В12. Возникает при врожденном отсутствии витамина В12-связывающих компонентов (врожденный, транзиторный и парциальный дефицит транспортного белка транскобаламина II) и при синдроме Имерслунд-Гресбека (возникает в результате нарушения транспорта витамина В12 к клеткам эпителия кишечника).

К причинам заболевания относится и аутоиммунный фактор – у 90% больных выявлено наличие циркулирующих аутоантител к клеткам желудка, которые секретируют соляную кислоту и внутренний фактор Кастла (присутствуют и у 5—10% здоровых людей), а у 60% больных – антитела к внутреннему фактору Касла.

Патогенез

В норме с пищей в организм человека поступает 6-9 мкг витамина В12 в сутки (2-5 мкг выводится, а около 4 мкг задерживается в организме). Поскольку запасы витамина В12 в организме значительны, злокачественное малокровие развивается только спустя длительный период (около 4 лет) после прекращения его поступления или нарушения его усвоения.

Недостаточность цианокобаламина (витамина В12) приводит к дефициту его коферментных форм – метилкобаламина и 5-дезоксиаденозилкобаламина. Метилкобаламин необходим для нормального протекания процессов образования эритроцитов, а 5-дезоксиаденозилкобаламин обеспечивает метаболические процессы, протекающие в ЦНС и периферической нервной системе.

При дефиците метилкобаламина синтез нуклеиновых кислот и незаменимых аминокислот нарушается и развивается мегалобластный тип кроветворения. Эритроциты в процессе образования и созревания принимают форму мегалобластов и мегалоцитов, которые быстро разрушаются и не способны выполнять кислородтранспортную функцию. В результате в периферической крови значительно сокращается количество эритроцитов и развивается анемический синдром.

Недостаточное количество 5-дезоксиаденозилкобаламина вызывает нарушение обмена жирных кислот, которые провоцируют накапливание в организме токсичных метилмалоновой и пропионовой кислот. Эти кислоты оказывают повреждающее воздействие на нейроны головного и спинного мозга, способствуют нарушению синтеза миелина и дегенерации миелинового слоя, поэтому пернициозная анемия сопровождается поражением нервной системы.

Симптомы

Пернициозная анемия проявляется:

• Анемическим синдромом, который сопровождается общей слабостью, снижением работоспособности, субфебрилитетом, головокружениями, обморочными состояниями. Синдром также проявляется одышкой, которая возникает даже при незначительных нагрузках, шумом в ушах и мельканием «мушек» перед глазами. Кожа становится бледной со слегка желтоватым оттенком, а лицо приобретает одутловатость. При аускультации сердца могут выявляться систолические шумы, а при длительном течении анемии развивается миокардиодистрофия и сердечная недостаточность.
• Гастроэнтерологическим синдромом, который сопровождается тошнотой и рвотой, снижением аппетита и массы тела, запорами. Возникает также гунтеровский глоссит (меняется структура языка из-за недостатка витамина В12), при котором язык приобретает малиновый или ярко-красный оттенок, а его поверхность становится сглаженной, «лакированной». Больной при этом испытывает в языке ощущение жжения. Возможно развитие ангулярного (локализующегося в углах рта) стоматита. Желудочная секреция в значительной степени снижена, при гастроскопии выявляются атрофические изменения слизистой желудка.
• Неврологическим синдромом. При дефиците витамина В12 наблюдается слабость мышц, походка становится неустойчивой, ноги – скованными, больной испытывает онемение конечностей. Длительный дефицит витамина В12 приводит к поражениям спинного и головного мозга (исчезает вибрационная, болевая и тактильная чувствительность, возникают судороги). Осмотр невролога позволяет выявить повышение сухожильных рефлексов, наличие симптома Ромберга (потеря равновесия при закрытых глазах) и рефлекса Бабинского (разгибание I пальца стопы во время штрихового раздражения кожи наружного края подошвы), признаки фуникулярного миелоза.

Мегалобластная анемия может сопровождаться раздражительностью, пониженным настроением, нарушением мочеиспускания. Иногда развивается импотенция и расстройства зрения.
При повреждениях головного мозга возможно нарушение восприятия желтого и синего цветов, в редких случаях наблюдаются галлюцинации и другие нарушения психики.

Диагностика

Пернициозная анемия диагностируется при помощи:

• Анализа жалоб пациента и анамнеза заболевания, во время которого врач уточняет длительность заболевания, наличие наследственных и сопутствующих заболеваний и т.д.
• Данных физикального осмотра. Во время осмотра врач обращает внимание на оттенок кожных покровов, пульс и артериальное давление (при В12-дефицитной анемии пульс часто учащенный, а АД снижено). Обязательно осматривается язык.
• Данных лабораторных анализов.

Лабораторные анализы включают:

• Анализ крови, который позволяет выявить снижение количества эритроцитов, увеличение их размера, снижение клеток-предшественников эритроцитов (ретикулоцитов), пониженный уровень гемоглобина, пониженное содержание тромбоцитов и их увеличение в размерах. Также выявляется изменение цветного показателя (соотношение первых трех цифр количества эритроцитов и увеличенного в 3 раза уровня гемоглобина) в сторону увеличения – при норме от 0,86 до 1,05 при пернициозной анемии это соотношение превышает 1,05.
• Анализ мочи, который позволяет выявить сопутствующие заболевания (пиелонефрит и др.), а также предположить наследственную форму болезни.
• Биохимический анализ крови, позволяющий выявить снижение содержания в крови витамина В12, определить уровень холестерина, мочевой кислоты, глюкозы, обнаружить креатинин (продукт распада белка). Мегалобластная анемия часто сопровождается повышением уровня билирубина, образующегося при распаде эритроцитов, уровня железа в результате уменьшения его использования при образовании новых эритроцитов и уровня ускоряющего химические реакции фермента лактат-дегидрогеназы.

Для исследования костного мозга под общим наркозом в области передних и задних остей подвздошной кости делают пункцию (для исключения искажений данных исследование проводится до назначения витамина В12). Анализ миелограммы позволяет обнаружить мегалобластический тип кроветворения и усиленное образование эритроцитов.

Кроме того, проводят:

• ЭКГ, позволяющую обнаружить увеличенную частоту сердечных сокращений и в некоторых случаях нарушения ритма сердца.
• Гастроскопию, позволяющую выявить отсутствие соляной кислоты в желудочном соке (ахлоргидрию) и атрофический гастрит, затрагивающий отделы, в которых происходит секреция соляной кислоты и пепсина. Поскольку клетки желудочного эпителия выглядят при цитологическом исследовании как атипичные, проводят дифференциальную диагностику с раком желудка.
• Рентгенографию желудка, УЗИ органов брюшной полости.
• МРТ головного мозга и осмотр невролога.

Оценка всасывания витамина В12 проводится при помощи теста Шиллинга. Больной принимает внутрь радиоактивный витамин В12, а через несколько часов ему парентерально вводится “ударная” доза немеченного витамина. Затем измеряется содержание радиоактивного витамина в суточной моче. При сохранной функции почек снижение его выделения свидетельствует о снижении всасывания в кишечнике витамина В12.

Лечение

Лечение мегалобластной анемии направлено на устранение причины заболевания и нормализацию кроветворения. Терапия включает:

• Лечение заболеваний ЖКТ (при аутоиммунном поражении желудка назначаются глюкокортикостероиды), сбалансированный рацион питания, в который включают кисломолочные продукты, говядину, морепродукты, яйца и мясо кролика.
• Применение празиквантела или фенасала при дифиллоботриозе.
• Восполнение дефицита витамина В12.

Пернициозная анемия лечится введением цианокобаламина (витамин В12) на протяжение 4 – 6 недель подкожно 1 раз в день по 200 – 500 мгк. Затем витамин вводят раз в неделю (курс 3 месяца), а потом переходят к инъекциям 2 раза в месяц на протяжении полугода (доза не меняется).

Нормализация кроветворения наступает приблизительно спустя 2 месяца после начала лечения (точные сроки зависят от тяжести анемии).

Переливание эритроцитарной массы проводится только при анемической коме или тяжелой степени анемии.

Профилактика

Профилактика заболевания сводится к:

• полноценному питанию;
• своевременному лечению заболеваний, вызывающих дефицит витамина В12;
• приему поддерживающей дозы цианокобаламина после удаления части желудка или кишечника.