Митохондриальные заболевания

Общие сведения

Митохондриальные заболевания как отдельный тип патологий выделены в конце ХХ века после выявления мутации генов, которые ответственны за синтез митохондриальных белков.

Открытые в 1960-х годах мутации митохондриальной ДНК и вызванные этими мутациями болезни более изучены, чем заболевания, вызванные нарушениями ядерно-митохондриальных взаимодействий (мутации ядерной ДНК).

По имеющимся на сегодняшний день данным не менее 50 известных медицине заболеваний связано с митохондриальными нарушениями. Распространенность этих заболеваний составляет 1:5000.

Виды

Митохондрии являются уникальными клеточными структурами, которые обладают собственным ДНК.

Согласно мнению многих исследователей, митохондрии – потомки архебактерий, превратившиеся в эндосимбионтов (микроорганизмы, которые живут в организме «хозяина» и приносят ему пользу). В результате внедрения в эукариотические клетки они постепенно утратили или передали ядру эукариотического хозяина большую часть генома, и это учитывается при классификации. Также принимается во внимание и участие дефектного белка в биохимических реакциях окислительного фосфорилирования, которое позволяет запасать энергию в виде АТФ в митохондриях.

Единой общепринятой классификации не существует.

Обобщенная современная классификация митохондриальных заболеваний выделяет:

• Заболевания, которые возникают при мутациях митохондриальной ДНК. Дефекты могут быть вызваны точечными мутациями белков, тРНК или рРНК (обычно наследуются по материнской линии), или структурными перестановками – спорадическими (нерегулярными) дупликациями и делециями. Это первичные митохондриальные заболевания, к которым относятся наследственные ярко выраженные синдромы – синдром Кернса – Сейра, синдром Лебера, синдром Пирсона, синдром NAPR, синдром MERRF и др.
• Заболевания, которые вызваны дефектами ядерной ДНК. Ядерные мутации могут нарушать функции митохондрий – окислительное фосфолирование, работу электронтранспортной цепи, утилизацию или транспорт субстратов. Также мутации ядерной ДНК вызывают дефекты ферментов, которые необходимы для обеспечения циклического биохимического процесса – цикла Кребса, являющегося ключевым этапом дыхания всех использующих кислород клеток и центром пересечения в организме метаболических путей. К данной группе относят гастроинтестинальное митохондриальное заболевание, синдром Люфта, атаксию Фридриха, синдром Альперса, болезни соединительной ткани, диабет и др.
• Заболевания, которые возникают в результате нарушений в ядерной ДНК и вызванных этими нарушениями вторичных изменений в митохондриальной ДНК. Вторичными дефектами являются тканеспецифические делеции или дупликации митохондриальной ДНК и уменьшение количества копий митохондриальной ДНК или их отсутствие в тканях. В данную группу входят печеночная недостаточность, синдром Де Тони-Дебре-Фанкони и др.

Причины развития

Митохондриальные заболевания вызываются дефектами находящихся в клеточной цитоплазме органелл – митохондрий. Основной функцией этих органелл является выработка энергии из поступающих в цитоплазму продуктов клеточного обмена веществ, которая происходит благодаря участию около 80 ферментов. Выделяющаяся энергия запасается в виде молекул АТФ, а затем преобразуется в механическую или биоэлектрическую энергию и т.д.

Причины митохондриальных заболеваний – нарушение выработки и аккумуляции энергии из-за дефекта одного из ферментов. В первую очередь при хроническом дефиците энергии страдают самые энергозависимые органы и ткани – ЦНС, сердечная мышца и скелетные мышцы, печень, почки и эндокринные железы. Хронический дефицит энергии вызывает патологические изменения в данных органах и провоцирует развитие митохондриальных заболеваний.

Этиология митохондриальных заболеваний имеет свою специфику – большинство мутаций происходит в генах митохондрий, поскольку в этих органеллах интенсивно протекают окислительно-восстановительные процессы и образуются повреждающие ДНК свободные радикалы. У митохондриальной ДНК механизмы восстановления повреждений несовершенны, так как ее не защищают белки-гистоны. В результате дефектные гены накапливаются быстрее в 10-20 раз, чем в ядерной ДНК.

Мутировавшие гены передаются при делении митохондрий, поэтому даже в одной клетке находятся органеллы с разным вариантом генома (гетероплазмия). При мутации митохондриального гена у человека наблюдается смесь мутантной и нормальной ДНК в любом соотношении, поэтому даже при наличии одинаковой мутации митохондриальные заболевания у людей выражены в разной степени. Наличие 10% дефектных митохондрий не оказывает патологического влияния.

Мутация может длительное время не проявляться, так как нормальные митохондрии компенсируют на начальном этапе недостаточность функции дефектных митохондрий. Со временем дефектные органеллы накапливаются, и проявляются патологические признаки заболевания. При раннем манифесте течение болезни более тяжелое, прогноз может быть негативным.

Митохондриальные гены передаются только от матери, так как содержащая эти органеллы цитоплазма присутствует в яйцеклетке и практически отсутствует в сперматозоидах.

Митохондриальные заболевания, которые вызваны дефектами ядерной ДНК, передаются благодаря аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному или Х-сцепленному типу наследования.

Патогенез

Геном митохондрий отличается от генетического кода ядра и больше напоминает код бактерий. У человека геном митохондрий представлен копиями небольшой кольцевой молекулы ДНК (их число колеблется от 1 до 8). Каждая митохондриальная хромосома кодирует:

• 13 белков, которые отвечают за синтез АТФ;
• рРНК и тРНК, которые участвуют в происходящем в митохондриях синтезе белка.

Около 70 генов белков митохондрий кодируются генами ядерной ДНК, благодаря чему осуществляется централизованная регуляция функций митохондрий.

Патогенез митохондриальных заболеваний связан с процессами, которые происходят в митохондриях:

• С транспортом субстратов (органической кетокислоты пирувата, которая является конечным продуктом метаболизма глюкозы, и жирных кислот). Происходит под воздействием карнитин-пальмитоил-трансферазы и карнитина.
• С окислением субстратов, которое происходит под влиянием трех ферментов (пируватдегидрогеназы, липоат-ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы). В результате процесса окисления образуется ацетил-КоА, участвующий в цикле Кребса.
• С циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса), который не только занимает центральное место в энергетическом обмене, но и поставляет промежуточные соединения для синтеза аминокислот, углеводов и других соединений. Половина стадий цикла является окислительными процессами, в результате которых выделяется энергия. Эта энергия аккумулируется в виде восстановленных коферментов (молекул небелковой природы).
• С окислительным фосфорилированием. В результате полного разложения пирувата в цикле Кребса образуются коферменты NAD и FAD, участвующие в переносе электронов в дыхательную цепь переноса электронов (ЭТЦ). ЭТЦ контролируется митохондриальным и ядерным геномом и осуществляет транспорт электронов при помощи четырех мультиферментных комплексов. Пятый мультиферментный комплекс (АТФ-синтаза) катализирует синтез АТФ.

Патология может возникать как при мутациях генов ядерной ДНК, так и при мутациях генов митохондрий.

Симптомы

Митохондриальные заболевания отличаются значительным разнообразием симптомов, поскольку в патологический процесс вовлекаются разные органы и системы.

Нервная и мышечная системы являются самыми энергозависимыми, поэтому от дефицита энергии они страдают в первую очередь.

К симптомам поражения мышечной системы относятся:

• снижение или потеря возможности выполнять двигательные функции в связи со слабостью мышц (миопатический синдром);
• гипотония;
• боли и болезненные спазмы мышц (крампи).

Митохондриальные заболевания у детей проявляются в головной боли, рвоте и слабости мышц после физической нагрузки.

Поражение нервной системы проявляется в:

• задержке психомоторного развития;
• утрате приобретенных ранее навыков;
• наличии судорог;
• наличии периодического появления апноэ и тахипноэ;
• повторных коматозных состояниях и смещении кислотно-щелочного баланса организма (ацидоз);
• нарушениях походки.

У подростков наблюдаются головные боли, периферические нейропатии (онемение, утрата чувствительности, паралич и др.), инсультоподобные эпизоды, патологические непроизвольные движения, головокружение.

Для митохондриальных заболеваний также характерны поражения органов чувств, которые проявляются в:

• атрофии зрительных нервов;
• птозе и наружной офтальмоплегии;
• катаракте, помутнении роговицы, пигментной дегенерации сетчатки;
• дефекте поля зрения, которое наблюдается у подростков;
• снижении слуха или нейросенсорной глухоте.

Признаками митохондриальных заболеваний являются и поражения внутренних органов:

• кардиомиопатия и блокады сердца;
• патологическое увеличение печени, нарушения ее функций, печеночная недостаточность;
• поражения проксимальных почечных канальцев, сопровождающиеся повышенным выведением глюкозы, аминокислот и фосфатов;
• приступы рвоты, дисфункция поджелудочной железы, диарея, целиакоподобный синдром.

Наблюдается также макроцитарная анемия, при которой увеличен средний размер эритроцитов, и панцитопения, для которой характерно снижение количества всех видов клеток крови.

Поражение эндокринной системы сопровождается:

• задержкой роста и нарушением полового развития;
• гипогликемией и диабетом;
• гипоталамо-гипофизарным синдромом с дефицитом СТГ;
• дисфункцией щитовидной железы;
• гипотиреозом, нарушением обмена фосфора и кальция и гиперальдостеронизмом.

Диагностика

Диагностика митохондриальных заболеваний основывается на:

• Изучении анамнеза. Поскольку все симптомы митохондриальных заболеваний не являются специфическими, диагноз предполагается при комбинации трех и более симптомов.
• Физикальном обследовании, которое включает тесты на выносливость и силу.
• Неврологическом обследовании, включающем проверку зрения, рефлексов, речи и познавательных способностей.
• Специализированных пробах, которые включают наиболее информативный тест – мышечную биопсию, а также фосфорную магнитно-резонансную спектроскопию и др. неинвазивные методы.
• КТ и МРТ, которые позволяют выявить признаки повреждения головного мозга.
• ДНК-диагностике, которая позволяет выявить митохондриальные заболевания. Не описанные ранее мутации определяются методом прямого секвенирования мтДНК.

Лечение

Эффективное лечение митохондриальных заболеваний активно разрабатывается. Внимание уделяется:

• Увеличению эффективности энергетического обмена при помощи тиамина, рибофлавина, никотинамида, коэнзима Q10 (показывает хороший результат при синдроме MELAS), витамина С, цитохрома С и т.д.
• Профилактике повреждения мембран митохондрий свободными радикалами, для которой используются a-липоевая кислота и витамин Е (антиоксиданты), а также мембранопротекторы (цитиколин, метионин и др.).

Лечение также включает применение креатина моногидрата как альтернативного источника энергии, снижение уровня молочной кислоты и физические упражнения.