Инсулома

Симптомы заболевания зависят от превалирования секреции одного из гормонов.

Доброкачественные новообразования представлены аденомами, а злокачественные – аденокарциномами.

Общие сведения

Впервые инсулому описал в 1902 г. Николлс ( Nicholls), выявивший эту опухоль при аутопсии.

В 1904 г. инсулинома была выявлена у больного сахарным диабетом. Эта опухоль была описана Л. В. Соболевым как гипертрофия и гиперплазия островковых клеток, которую автор назвал «струмой островков Лангерганса панкреатической железы».

Первая прижизненная диагностика данного типа опухоли была проведена Уайлдером (R. Wilder) в 1927 г., который экспериментальным путем продемонстрировал влияние островковых опухолей на развитие гиперинсулинизма (гипогликемической болезни).

Первое успешное удаление инсуломы в 1929 г. провел Э.Грэм.

В 1953 г. Палюмбо и Греко опубликовали данные, согласно которым гормонально-активные опухоли островков Лангерганса встречаются в очень редких случаях.

В 1959 г. В. В. Виноградов, изучив результаты 21 056 аутопсий, выяснил, что частота распространения инсуломы – один случай на 3509 вскрытий. Г. Генес в 1973 г. предоставил другие данные – согласно его исследованиям, инсулому выявляют на каждом 900 вскрытии.

В.В. Виноградов также отметил, что 80 % от выявленных инсулом составляют доброкачественные аденомы, в 9 % случаев присутствуют признаки злокачественного перерождения, и только 11 % опухолей являются злокачественными новообразованиями.

Клинические проявления инсуломы исследовали В. Р. Клячко, О. В.Николаев, А. Д. Очкин.

Инсулома поджелудочной железы встречается преимущественно у лиц от 35 до 55 лет. Согласно данным О. В. Николаева и Э. Г. Вейнберга, у мужчин инсулому выявляют в 2 раза реже, чем у женщин.

Данный вид опухоли крайне редко встречается у детей.

Инсулома не относится к наследственным заболеваниям и встречается очень редко – 1 случай на 250 000 человек в год.

У пациентов с повышенной секрецией инсулина (инсулинома) в 70 % случаев выявлена аденома, а 30 % составляют аденокарциномы.

Количество злокачественных новообразований у разных авторов варьирует от 10 до 60 %.

Формы

В зависимости от функций инсуломы делят на:

• Ортоэндокринные опухоли, которые секретируют свойственные физиологической функции островков Лангерганса гормоны (инсулинома, глюкагонома).
• Параэндокринные опухоли (APUD-омы), которые выделяют гормоны, не свойственные физиологической функции островков. В настоящее время клеточное происхождение этих опухолей окончательно не выяснено. К параэндокринным опухолям относят гастриному, випому, кортикотропиному, а также редко встречающиеся новообразования, секретирующие другие простагландины и пептиды.

По происхождению и виду секретируемого опухолью гормона ортоэндокринная инсулома подразделяется на:

• Альфа-клеточные новообразования (глюкагономы), которые образуются из клеток, составляющих эндокринную часть поджелудочной железы и секретирующих повышающий уровень глюкозы в крови гормон глюкагон. Встречаются очень редко.
• Бета-клеточные опухоли (инсулиномы), которые развиваются из бета-клеток (базофильных инсулоцитов). Они продуцируют понижающий уровень глюкозы в крови гормон инсулин. Этот тип опухоли встречается наиболее часто и в большинстве случаев (90 %) отличается доброкачественностью.
• Дельта-клеточные опухоли (соматостатиномы), которые образуются из клеток островков Лангерганса или гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы. Соматостатин, который секретирует данный тип опухолей, подавляет секрецию соматотропин-рилизинг-гормона, соматотропного гормона, тиреотропного гормона, инсулина, глюкагона и некоторых других гормонов.
• PP- (F)-клеточные новообразования (ППомы), которые образуются из клеток островков поджелудочной железы. Продуцируют панкреатический полипептид (антагонист холецистокинина, подавляющий секрецию поджелудочной железы и стимулирующий секрецию желудочного сока).

Все инсуломы по типу строения делятся на:

• Трабекулярные, которые отличаются образованием окруженных сосудами трабекул (пластинок, перегородок и тяжей). В стенках сосудов часто выявляют значительно разрастающуюся фиброзную ткань, амилоид и накопление гиалиновых масс. Чаще этот тип наблюдается в инсулиномах и глюкагономах.
• Альвеолярные, которые состоят из окруженных кровеносными сосудами и соединительной тканью опухолевых клеток альвеол. Этот тип характерен для гастрином.

Разные типы строения могут присутствовать в различных частях одной опухоли.

Ориентируясь на выраженность стромы (неоформленной соединительной ткани), выделяют инсулому:

• паренхиматозного типа;
• фиброзного типа;
• смешанного типа.

Причины развития

Причины инсулиномы и других типов инсулом остаются невыясненными.

В норме островки Лангерганса поджелудочной железы продуцируют гормоны, которые регулируют множество процессов (влияют на производство кислоты желудочного сока, уровень сахара в крови и др.).

Установлено, что появление новообразования в области поджелудочной железы достаточно часто провоцируется падением уровня глюкозы в крови, а снижение уровня глюкозы вызывается нарушением секреции инсулина.

Поскольку глюкоза является углеводом, который должен непрерывно поступать в головной мозг (головной мозг не имеет запасов глюкозы в отличие от других органов и тканей и не использует свободные жирные кислоты как источник энергии), организм реагирует на нехватку глюкозы включением компенсаторных механизмов.

Гипогликемические состояния (патологическое снижение глюкозы) могут возникать при:

• пониженной функции передней доли гипофиза (болезнь Симмондса, синдром Шихена), в результате которой снижается количество гормона роста, уменьшающего активность инсулина;
• острой хронической недостаточности коры надпочечников, для которой характерно снижение глюкокортикоидов и снижение уровня сахара в крови (аддисонова болезнь, некоторые формы вирильного синдрома);
• микседеме в результате недостатка повышающих уровень сахара в крови тиреоидных гормонов;
• истощении и длительном голодании;
• нарушенном всасывании углеводов в кишечнике;
• острых и хронических энтероколитах;
• резекции желудка;
• токсических поражениях печени;
• почечной глюкозурии;
• анорексии невроза (нервное истощение) в результате отсутствия аппетита и длительного недоедания.

Снижение уровня глюкозы может наблюдаться при опухоли брюшной полости (эпителиомы и мезодермальные опухоли).

Патогенным фактором является не только не зависящая от уровня глюкозы чрезмерная выработка инсулина, но и повышенное количество панкреатического полипептида, глюкагона, кортизола и норадреналина.

Инсулома может возникать в различных областях поджелудочной железы – в большинстве случаев она локализуется в хвосте поджелудочной железы, реже в ее теле и изредка вне поджелудочной железы (исходит из эктопированной ткани железы).

В развитии гастриномы предполагается влияние наследственных факторов (склонность к множественной эндокринной неоплазии (МЭН) I типа).

Патогенез

Инсулома является беловато-серым, бледно-розовым или бурым плотным узлом от 0,5 до 7,0 см в диаметре с хорошо отграниченной капсулой. В 90 % случаев диаметр опухоли не превышает 3 см.

В большинстве случаев выявляется единичная (солитарная) опухоль (80- 85%), а в 15-20 % случаев – две и более.

В 25-40 % случаев эти новообразования локализуются в головке и крючке поджелудочной железы, 25-35 % опухолей располагается в хвосте поджелудочной железы, в теле и перешейке выявляют 30-38 % опухолей, и 3-4 % располагается вне железы.

Размер и форма опухолевых клеток напоминает соответствующие клетки нормальных островков и могут быть:

• полигональными;
• призматическими;
• веретеновидными (встречаются редко).

Цитоплазма может быть эозинофильной, базофильной или светлой, а объем ее может быть как скудным, так и обильным. Довольно часто наблюдается ядерный полиморфизм.

Строма в большинстве случаев фиброзирована, гиалинизирована и кальцифицирована, а в 30 % случаев в ней присутствует отложение амилоида. Могут присутствовать в различных количествах и псаммомные тела (выявляются в 15 % случаев), протоковые структуры (2/3 от общего числа опухолей), и опухолевые структуры, формирующие разделенные тонкостенными сосудами анастомозирующие тяжи, розетки, гнезда, альвеолы и папиллярные структуры.

Многоядерные клетки встречаются редко. Округлые или овальные ядра отличаются тонким распыленным хроматином, но возможно и его компактное расположение.

Инсулинома отличается дегрануляцией бета-клеток (они теряют специфическую зернистость).

Количество дегранулированных клеток зависит от степени гормональной активности инсулином.

Для инсулом характерно формирование розеток, состоящих из:

• Расположенных вокруг центрального сосуда кубических или цилиндрических клеток с ядрами у верхушки, вакуолизированной около сосуда цитоплазмой и часто выявляющимися между стенкой сосуда и цитоплазмой зернистыми массами (Е. В. Уранова считает эти массы секретом опухолевых клеток). По мнению ряда авторов, такие розетки характерны для опухоли, образовавшейся из альфа-клеток.
• Кубических или цилиндрических клеток с базально расположенными ядрами, но при отсутствии центрального сосуда. В верхней части цитоплазмы наблюдается скопление секрета, выделение которого способствует формированию центрально расположенной полости. Считается, что такие розетки формирует происходящая из бета-клеток инсулинома.

В инсуломе возможно наличие этих структур одновременно.

Поскольку инсуломы обычно окружены капсулой, разграничить злокачественные и доброкачественные образования бывает очень трудно. О злокачественности опухоли может говорить наличие в печени, легких или лимфатических узлах отдаленных метастазов, но при этом имеющая гистологические признаки злокачественности инсулинома может не иметь метастазов (метастазы выявляются всего лишь у 10 % инсулином). Метастатические очаги тоже могут проявлять гормональную активность.

При наличии выраженного фиброза стромы и отложении солей извести инсулома приобретает хрящевидную плотность.

Окружающая солитарные или множественные опухоли панкреатическая ткань при инсулиномах нередко подвергается гиперплазии, возможна гипертрофия островкового аппарата.

При возникающем в результате гипогликемии резком изменении тканевого обмена возникает расстройство окислительных процессов, а питание нервной ткани становится недостаточным. В результате у больного развивается состояние, напоминающее гипоксию мозга – сначала страдают корковые функции и могут возникать нарушения деятельности мозжечка, затем в результате нарушения функции гипоталамической области и базальных ганглиев развивается картина моторного возбуждения. Последним в этой цепочке нарушается деятельность продолговатого мозга, в результате чего у больного начинаются расстройства дыхания, падает сосудистый тонус и нарушается сердечная деятельность.

При наличии гастриномы, секретирующей в избыточных количествах полипептидный гормон гастрин, возникает гипергастринемия, которая:

• способствет гиперплазии париетальных клеток желудка;
• стимулирует секрецию соляной кислоты.

В результате происходит формирование пептических язв, изменяются желчные кислоты и инактивируются ферменты панкреатического сока.

Согласно существующей гипотезе, продукция островково-клеточными новообразованиями многих гормонов, не свойственных физиологической функции поджелудочной железы, может быть причиной некоторых заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Симптомы

Симптомы инсуломы часто носят неспецифический характер и зависят от вида опухоли и секретируемого ею гормона.

Симптомы инсулиномы, связанные с падением уровня сахара в крови, включают триаду Уиппла:

• Спонтанную гипогликемию, которая наблюдается прежде всего по утрам, после голодания или мышечной нагрузки. Может сопровождаться потерей сознания. Уровень глюкозы < 45 mg/dl.
• Типичную для гипогликемии вегетативную симптоматику, возникающую в результате выброса катехоламинов (наблюдается повышенная потливость, общая слабость и дрожь, тахикардия, кожные покровы бледнеют, возникает ощущение сильного голода, головная боль, головокружение и обморочные состояния, а сам больной испытывает тревогу и отличается раздражительностью и эмоциональной неустойчивостью). В очень тяжелых случаях может развиваться кома.
• Быстро улучшающееся состояние после введения глюкозы внутривенно.

Позднее к триаде Уиппла присоединяются нарушения ЦНС, а также судороги, нарушения зрения и слуха, другие нейровегетативные нарушения.

Часто наблюдающиеся приступы гипогликемии могут вызвать необратимые нарушения психики уже через год после начала болезни.

Хотя связанное с частыми приступами голода чрезмерное питание нередко приводит к ожирению, инсулинома при длительном течении заболевания может вызвать исхудание и мышечную атрофию.

Глюкагонома вызывает сахарный диабет, поэтому признаками этого типа опухоли является:

• сильная жажда;
• полиурия;
• часто возникающие поражения кожи (грибки, фурункулы) и плохо заживающие раны;
• молочница у женщин;
• повышенный аппетит, сопровождающийся исхуданием;
• повышенная утомляемость и др.

При гастриноме у 90% больных выявляется синдром Золлингера-Эллисона:

• Рефрактерная к лечению язвенная болезнь, причем склонные к рецидиву язвы в большинстве случаев локализуются атипично (в тощей кишке). Язвенный процесс сопровождается интенсивными болями в эпигастрии, кислой отрыжкой, изжогой. Возможен эзофагит.
• Тяжелая диарея, которая развивается под воздействием большого количества соляной кислоты, попадающей в кишечник и вызывающей повреждение слизистой кишечника, усиление моторики тонкой кишки и нарушение процессов всасывания. Выявляется у 30% больных.

Злокачественная гастринома сопровождается значительным снижением массы тела. В 60% случаев возникают метастазы в печень и другие органы.

К симптомам соматостатиномы относятся:

• стеаторея;
• патологическая толерантность к глюкозе;
• желудочная гипохлоргидрия:
• повышенная частота холелитиаза (образование камней в желчных протоках и в желчном пузыре).

Диагностика

Поскольку диагностика заболевания из-за полиморфизма симптомов затруднительна и в клиническом, и в морфологическом аспектах, при подозрении на инсулому пациент направляется в больницу для проведения контролируемого тестирования.

Диагностика инсулиномы основана на:

• Определении уровня инсулина в крови во время спонтанного приступа.
• Проведении пробы с 72-часовым голоданием, которое может сочетаться с легкой физической нагрузкой. Во время проведения пробы больной пьет только воду или чай без сахара, а уровень сахара в крови определяется каждые 2 – 3 часа. В большинстве случаев на протяжении 12-16 часов у больных при наличии инсулиномы развивается выраженная гипогликемия.
• Пробах с нагрузкой глюкозой, с толбутамидом, глюкагоном, лейцином, инсулином, кортизоном (эти пробы проводят не всегда).
• Данных УЗИ, которые в 70% случаев позволяют установить локализацию опухоли (хвост поджелудочной железы во многих случаях виден плохо).
• КТ, сопровождающейся введением контрастного вещества (инсулинома очень хорошо снабжается кровью, поэтому точность исследования повышается до 80 %).
• Селективной ангиографии/DSA, позволяющей определить месторасположение опухоли с точностью 80-90 %.

Ангиография в сочетании с интраоперационным УЗИ повышает точность диагностики до 95%.

При подозрении на глюкагоному определяют уровень в крови сахара и глюкагона, а также уровень сахара в моче.

При гастриноме проводится:

• анализ крови (в сыворотке крови уровень гастрина натощак повышен в 5-30 раз);
• эндоскопическое и рентгенологоческое обследование, позволяющее выявить резкую гипертрофию слизистой оболочки кишечника в сочетании с язвами в желудочно-кишечном тракте;
• исследование желудочного сока, выявляющее повышенную секрецию соляной кислоты;
• проба с нагрузкой мясным бульоном, которая в отличие от язвенной болезни не влияет на содержание гастрина;
• внутривенное введение секретина или кальция, повышающее в 2 раза секрецию гастрина при гастриноме.

Место локализации опухоли определяется также, как при инсулиноме.

Множественная эндокринная неоплазия I типа исключается после:

• исследования гормонов крови (инсулин, пролактин, кортизол и др.);
• рентгенографии турецкого седла;
• КТ или МРТ головного мозга.

Лечение

Инсуломы в большинстве случаев лечатся хирургическими методами, которые включают:

• Энуклеацию, при которой удаляются только клетки новообразования. Используется при расположенных на поверхности железы опухолях и на ранних стадиях заболевания. Частота рецидивов минимальна.
• Дистальную резекцию, при которой частично удаляется поджелудочная железа вместе с клетками новообразрования.
• Лапароскопические операции, при которых пораженная часть поджелудочной железы удаляется через небольшой разрез – таким образом сокращается восстановительный период.

Поскольку радикальное вмешательство не всегда возможно, лечение инсулиномы включает также применение консервативной терапии.

Купирование гипогликемических состояний основано на:

• Применении гипергликемизирующих средств. Традиционно используются глюкагон (глюкаген 1 мг гипокит), адреналин (эпинефрин) и норадреналин, а также глюкокортикоиды, недостатком которых является кратковременность эффекта. Положительно влияют на гликемию дифенилгидантоин (400 мг/сут), а также диазоксид (100-600 мг/сут в 3-4 приема). Диазоксид задерживает в организме воду, поэтому необходимо дополнительно назначать прием мочегонных средств.
• Частом питании, богатом легкоусвояемыми углеводами (включает варенье, сладкие фрукты сахар, мед).

Злокачественная инсулинома требует применения токсичного для р-клеток стрептозотоцина, к которому чувствительны 60% больных. При отсутствии чувствительности опухоли к этому препарату используется доксорубицин.

Гормонально-активная гастринома лечится препаратами, подавляющими желудочную гиперсекрецию – омепразол, цимегидин, ранитидин, фамотидин.

Хирургическое лечение заключается в тотальной гастрэктомии.