Болезнь Кэнэвэн

Общие сведения

Первое описание заболевания было сделано в 1931 году американским невропатологом Миртель Мэй Кэнэвэн, поэтому болезнь названа в ее честь.

Поскольку при демиелинизации белого вещества в головном мозге образуются полости, заболевание также называют спонгиозной (губчатой) дегенерацией белого вещества мозга или дегенерацией ЦНС губчатой.

Хотя болезнь Кэнэвэн встречается в любой этнической группе, наиболее часто это заболевание наблюдается в Восточной Европе у лиц еврейской национальности (ашкенази) – риск рождения больного ребенка составляет 1 к 50.

В целом распространенность заболевания до конца не установлена.

Формы

В зависимости от типа мутации выделяется:

• Типичная форма, для которой характерна классическая картина заболевания.
• Атипичная форма, при которой увеличивается продолжительность жизни, отсутствуют грубые двигательные нарушения и тяжелая задержка развития. Возникает при наличии компаунд-гетерозиготности (на гомологичных хромосомах присутствуют в одном и том же локусе 2 разных мутантных аллеля).

Поскольку начало заболевания наблюдается в различных возрастных периодах, также выделяют:

• Неонатальную форму (с 1-го месяца жизни).
• Инфантильную форму, которая является самой распространенной (дебют приходится на третий-пятый месяц жизни).
• Позднюю форму.

Причины развития

Причиной заболевания является дефект расположенного в 17-ой хромосоме в регионе p13 структурного гена ASPA. Ген ASPA отвечает за синтез аспартоацилазы – этот фермент обеспечивает расщепление N-ацетиласпартата, который синтезируется митохондриями нейронов и содержится в тканях мозга в большом количестве.

Включающий 6 экзонов (участков гена, кодирующих синтез белка) ген ASPA преобразуется в белок в олигодендроцитах, печени, мышцах скелета и фибробластах кожи.

Хотя физиологическая роль N-ацетиласпартата окончательно не установлена, известно, что N-ацетиласпартат активно участвует в нейрональной осморегуляции, а его избыток приводит к разрушению миелиновых оболочек и развитию хронического отека. Кроме того, N-ацетил-L-аспарагиновая кислота токсична для тканей мозга.

В настоящее время известно около 12 мутаций данного гена, которые встречаются с различной частотой. Чаще всего встречаются точечные мутации, при которых происходит замена одних нуклеотидов другими.

Для ашкенази характерны мутации p.Glu285Ala и p.Tyr231X, у представителей европейских наций часто наблюдается самая древняя мутация гена ASPA – p.Ala305Glu (6 экзон гена).

Частичная утрата (делеция) экзонов и нуклеотидов и сплайсинговые мутации встречаются относительно редко.

Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез

В процессе развития мозга N-ацетиласпартат является источником ацетата, который необходим для синтеза в олигодендроцитах (клетках нейроглии) участвующего в биохимических реакциях ацетилкофермента А и жирных кислот, а в итоге – липидов мозга.

При блокировании расщепления N-ацетиласпартата уровень ацетата снижается, что вызывает снижение в ЦНС галактоцереброзидов. Так как галактоцереброзид – это важный компонент миелина, его недостаток приводит к демиелинизации.

Ацетат также необходим для ацетилирования в ядрах олигодендроцитов гистоновых белков хроматина. Нарушение данного процесса затрудняет нормальную дифференцировку олигодендроцитов и приводит к вакуолизации серого и белого (субкортикального) вещества в головном и спинном мозге.

Эти патофизиологические процессы постепенно вызывают отек и губчатую дегенерацию белого и серого вещества.

Симптомы

При самой распространенной форме заболевания в первые месяцы ребенок демонстрирует социальное поведение – улыбается, реагирует на контакт, гулит, проявляет двигательную активность.

После 3-х – 5-ти месяцев приобретенные навыки постепенно угасают и проявляется характерная для заболевания симптоматика. Признаками болезни Кэнэвэн в начале развития заболевания является наличие:

• макроцефалии, при которой размеры головы аномально увеличены по отношению к телу;
• диффузной мышечной гипотонии, постепенно трансформирующейся в повышенный тонус, который возрастает при растяжении мышцы (спастичность);
• атрофии зрительных нервов, которая на начальном этапе проявляется в нарушенной фиксации взгляда;
• трудности с грудным вскармливанием.

Произвольные движения сохраняются еще несколько месяцев с момента дебюта, но в процессе развития болезни:

• возникают трудности с контролем положения головы;
• развивается скованность мышц конечностей (спастический тетрапарез);
• наблюдается гиперрефлексия;
• могут присутствовать патологические установки конечностей.

Течение болезни со временем усугубляется псевдобульбарными нарушениями с тяжелыми расстройствами акта глотания (дисфагия), поэтому больным часто требуется кормление при помощи зонда.

Развитие болезни часто сопровождают:

• возбудимость;
• нарушения сна;
• понижение порога реакции на неожиданный стимул (в норме наблюдается кратковременная стереотипная генерализованная двигательная реакция);
• судороги.

В дальнейшем болезнь Кэнэвэн сопровождается:

• повышением сухожильных рефлексов и появлением патологических рефлексов кистей и стоп;
• утратой зрения;
• генерализованными тонико-клоническими судорогами (наблюдаются у половины больных).

Состояние больных резко ухудшается при присоединяющихся инфекциях и переохлаждении. В среднем продолжительность жизни составляет от 3-х до 10-ти лет.

Неонатальная форма заболевания проявляется:

• вялым сосанием и затрудненным глотанием;
• нарушением фиксации взгляда и слабым зрительным контактом при общении с матерью;
• повышенной возбудимостью;
• гипотонией;
• судорогами.

Позднее начало заболевания характерно для атипичной формы, при которой симптомы менее выражены.

Диагностика

Диагностика заболевания включает:

• Анализ жалоб и изучение анамнеза.
• Общий и неврологический осмотр, которые позволяют выявить плохую фиксацию взгляда, наличие макроцефалии, пониженный мышечный тонус и т.д..
• Анализ мочи при помощи хроматографических или масс-спектрометрических методов с целью определить концентрацию N-ацетиласпартата. При болезни Кэнэвэн концентрация этой производной аспарагиновой кислоты значительно (более чем в 20 раз) превышает норму.
• МРТ, которая в Т2-режиме позволяет выявить наличие симметричных диффузных очагов демиелинизации в коре и подкорковых областях. Мозжечок и ствол мозга в процесс демиелинизации вовлекаются реже.

Поскольку на ранних этапах развития болезни выявленные при помощи МРТ изменения не носят столь выраженный характер, требуется разграничивать болезнь Кэнэвэн и лейкоэнцефалопатию при помощи протонной магнитно-резонансной спектроскопии – это исследование позволяет выявить повышенную концентрацию N-ацетиласпартата в ЦНС.

К уточняющим диагноз методам относится генетический анализ, позволяющий выявить мутантный ген.

Лечение

Специфического стандартного курса лечения для болезни Кэнэвэн в настоящее время не существует, поэтому обычно проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

В настоящее время проводятся исследования, цель которых – найти эффективный метод лечения заболевания.

Спонгиозная младенческая дегенерация – первое заболевание из группы лейкодистрофий, которое попытались вылечить при помощи генотерапии. Примененный нейрохирургический метод позволил осуществить перенос нормального гена ASPA в ЦНС больного, но результат экспериментального лечения оказался противоречивым – увеличилась активность аспартоацилазы, уровень N-ацетиласпартата снизился, двигательные улучшения незначительны, а явления губчатой дегенерации сохранились.

Изучается также эффективность патогенетической терапии, которая заключается в приеме препаратов лития, снижающих уровень N-ацетиласпартата в ЦНС. Благодаря приему этих препаратов на МРТ отмечается появление в белом веществе лобных долей миелинизации, больные становятся более эмоциональными, но двигательные нарушения сохраняются без изменений.

Исследуется и эффективность заместительной терапии, при которой N-ацетиласпартат замещается глицерилацетатом. При использовании данного метода лечения наблюдаются:

• появление новых моторных навыков;
• увеличение количества галактоцереброзидов;
• уменьшение в белом веществе ЦНС спонгиформной вакуолизации.

Данное исследование продолжается, поскольку необходимо выяснить переносимость и безопасность такой заместительной терапии, адекватную дозировку и способ введения препарата.

Профилактика

Единственной профилактикой заболевания является медико-генетическое консультирование и проведение пренатальной диагностики при наличии болезни Кэнэвэн у членов семьи.