Болезнь Фабри

Общая информация

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет. У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика. Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

• Австралии – 1:117000;
• Нидерландах – 1:47600;
• США – 1:40000-60000.

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причины

Причина болезни Фабри – мутационные изменения в гене GLA, который отвечает за кодирование фермента α-галактозидазы А (альфа-G4-галактозидазы). Он расположен на длинном плече (q 22.1) половой хромосомы Х и состоит из 7 экзонов (участков), протяженность которых варьируется от 92 до 291 пар оснований.

За полипептидную структуру α-галактозидазы А отвечает кодирующий регион гена GLA, который содержит 1290 пар оснований. Мутационные изменения в них провоцируют нарушение кинетических свойств и стабильности фермента. Установлено около 599 видов мутаций в гене GLA, в большинстве случаев они являются уникальными для каждой семьи.

Болезнь Фабри является Х-сцепленной. Ранее считалось, что она наследуется по рецессивному типу. Современные исследования показали, что более правильным является отнесение ее к патологиям с Х-сцепленным доминантным принципом наследования, характеризующимся неполной пенетрантностью (проявляемостью) у женщин.

В хромосомном наборе женщин присутствуют две половых хромосомы Х, мужчин – Х и Y. В момент зачатия ребенок получает от матери Х-хромосому, а от отца – Х или Y, от этого зависит его половая принадлежность. Данная закономерность определяет особенности наследования и течения болезни Фабри.

Мальчик может получить Х-хромосому с дефектом гена GLA только от матери. При этом он является гемизиготным носителем, и у него развивается классический вариант болезни Фабри. Передать мутантный ген он способен лишь своим дочерям.

У девочки две Х-хромосомы. Если она получает дефектный ген от одного из родителей (матери или отца), то считается гетерозиготным носителем. Поскольку нормальный ген на второй Х-хромосоме частично компенсирует мутацию, патология проявляется относительно слабо. Для клинической картины характерны позднее начало, незначительная скорость нарастания симптомов и легкие изменения. Женщина может передать мутантный ген половине своих потомков.

Иногда у гетерозиготных женщин с мутацией гена GLA болезнь Фабри протекает очень тяжело. Причины этого не установлены. Предполагается, что происходит случайная инактивация (лайонизация) здоровой Х-хромосомы.

Наследственная природа патологии прослеживается в 95% случаев. У 5% пациентов недуг связан с новыми спорадическими (случайными) мутациями, возникшими на начальном этапе формирования эмбриона.

Патогенез

Альфа-галактозидаза А относится к гликозил-гидролазам – ферментам, которые присутствуют в клетках большинства живых организмов и являются компонентами биологического аппарата синтеза и разрушения гликозидных связей. Основная функция α-галактозидазы А – отщепление терминального остатка гликофосфолипидов.

Гликофосфолипиды – группа сложных веществ, которые образуются в результате соединения липидов (жиров) и углеводов. В частности они состоят из церамида (липидных молекул из сфингозина и жирной кислоты) и а-галактозила (остатков сахаров).

Гликофосфолипиды являются элементами клеточных мембран и участвуют в межклеточных взаимодействиях. Галактозилцерамид, относящийся к этой группе, входит в состав нервных клеток, в том числе головного мозга, а глюкозилцерамид присутствует в других типах тканей. Основная часть гликофосфолипидов синтезируется в печени и костном мозге.

При болезни Фабри дефект в гене GLA приводит к недостаточной выработке или полному отсутствию альфа-галактозидазы А, поэтому не происходит отщепления а-галактозила от церамида. Как следствие, в цитоплазме и лизосомах клеток накапливаются липидные молекулы. Они кумулируются в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а также в эпителиальных клетках большей части органов.

Отложение нерасщепленных остатков гликофосфолипидов приводит к повреждению тканей и нарушению функций органов. При болезни Фабри поражаются:

• кожные покровы;
• сердечная мышца;
• кровеносные сосуды;
• почки (канальцы и клубочки);
• гипофиз;
• центральная нервная система – диэнцефальная область, нейроны ствола мозга;
• периферические нервные волокна;
• нервные сплетения желудочно-кишечного тракта;
• скелетные мышцы;
• роговая оболочка глаз.

Симптомы

Симптомы болезни Фабри начинают проявляться в раннем детстве, но из-за их неспецифичности диагноз, как правило, устанавливается после 10 лет. С возрастом тяжесть патологических признаков становится более выраженной.

Выделяют две формы патологии:

• классическую – характерна для гемизиготных мужчин;
• атипичную – поражает женщин, ее особенности – позднее начало, изолированное поражение одного органа (сердца, почек или головного мозга).

Пациенты с классической формой болезни Фабри имеют определенные внешние особенности:

• выступающие лобные бугры;
• выраженные супраорбитальные дуги;
• массивную выдающуюся вперед нижнюю челюсть;
• крупные губы;
• запавшую переносицу.

Один из самых ранних признаков болезни Фабри – невропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать. Полиневропатия сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в конечностях – чувством покалывания или ползанья мурашек в ступнях и ладонях.

Периодически возникают кризы Фабри – очень сильные болевые приступы, которые могут продолжаться несколько минут или дней. Провоцирующие факторы – стресс, перегрев, изменение погоды, нагрузка. Во время кризов наблюдается повышение температуры тела.

Основной дерматологический симптом – ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) – небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже. Они располагаются симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. По мере взросления их число и размеры увеличиваются.

Другие признаки болезни Фабри:

• транзиторные ишемические атаки, ранние инсульты;
• протеинурия (белок в моче), снижение фильтрационной способности почек, артериальная гипертензия;
• стенокардия, тахикардия, затруднение дыхания, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен;
• расширение и извилистость сетчатки глаз, помутнение роговицы;
• быстрая утомляемость;
• головокружения, головные боли;
• звон в ушах, ухудшение слуха;
• снижение или отсутствие потоотделения;
• тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• деформация суставов, остеопороз позвонков;
• анемия;
• задержка роста и полового созревания.

К 30-40 годам у большинства пациентов развиваются сердечная и/или почечная недостаточность.

У женщин обычно наблюдаются кожные симптомы и помутнение роговицы глаз.

Диагностика

Диагностика болезни Фабри осуществляется на основании клинической картины, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. При оценке симптомов патологии у мужчин во внимание принимается сочетание таких признаков, как:

• ангиокератомы в нижней части туловища;
• хроническая невропатическая боль в конечностях с периодами обострений (кризов);
• помутнение роговицы;
• периодическое повышение температуры тела до фебрильных показателей.

Для лабораторных анализов могут использоваться образцы крови (в том числе сухие пятна), мочи, слезной жидкости, тканей. Основные исследования:

• Определение активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах или фибробластах кожи с помощью флоуметрии. У мужчин с болезнью Фабри активность фермента снижена, у женщин находится близко к нижней границе нормы.
• Исследование биоптата почки. В клетках выявляются лизосомы с характерным субстратом.
• Определение количества сфинголипидов в крови. При болезни их число повышено. Тест полезен не только для постановки диагноза, но и для мониторинга состояния пациента.
• Секвенирование ДНК гена GLA – наиболее точный метод выявления патологии. Его недостаток – высокая цена.

При обнаружении генетической мутации целесообразно проведение ДНК-диагностики у всех родственников пациента, которые могут иметь такую же Х-хромосому.

Выявление болезни Фабри у ребенка в период эмбрионального развития возможно путем определения активности альфа-галактозидазы в клетках, полученных из амниотической жидкости или ворсинок хориона (оболочки плода). Провести такую диагностику можно только инвазивными способами: путем амниоцентеза, хорионбиопсии или кардиоцентеза.

Инструментальные методы, применяемые во время обследования при подозрении на болезнь Фабри:

• МРТ головного мозга – демонстрирует гиперинтенсивный сигнал во фронтальных и теменных долях (в белом веществе), поражение заднего бугорка таламуса, сосудистые мальформации;
• ЭКГ – показывает увеличение (гипертрофию) левого желудочка, уменьшение интервала P – R на ранних этапах и предсердно-желудочковую блокаду на терминальной стадии.

Болезнь Фабри дифференцируют от наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдрома Рандю – Ослера – Вебера) и ревматизма.

Лечение

Этиотропная терапия болезни Фабри основана на ферментозамещении. Пациентам вводится рекомбинантная альфа-галактозидаза А. В России используется два препарата:

• «Фабразим» – агалсидаза-бета, синтезируемая из яичников китайских хомяков;
• «Реплагал» – агалсидаза-альфа, получаемая из фибробластов человеческой кожи.

Исследования показали, что применение данных средств при болезни Фабри способствует снижению интенсивности процесса накопления гликолипидов в эндотелии сосудов. Благодаря этому достигаются следующие эффекты:

• уменьшается выраженность невропатической боли;
• регрессирует гипертрофия левого желудочка сердца;
• стабилизируется работа почек;
• улучшается слух;
• нормализуется вестибулярная функция;
• снижается скорость развития сердечной и почечной недостаточности.

«Фабразим» и «Реплагал» характеризуются сопоставимой эффективностью. Выбор средства осуществляет врач. Улучшение самочувствия происходит быстрее у тех пациентов, у которых терапия была начата при появлении первых симптомов.

Показания к назначению рекомбинантной альфа-галактозидазы А отличаются в разных странах. Как правило, препараты используются:

• у мужчин – при скрытом течении – с 10-13 лет, при наличии симптомов – сразу после постановки диагноза;
• у женщин – при прогрессирующем поражении органов-мишеней либо при выраженной общей клинической картине.

«Реплагал» выпускается в форме раствора, а «Фабразим» – в виде порошка (лиофилизата). Препараты вводятся внутривенно дважды в месяц:

• агалсидаза-альфа в дозе 0,2 мг на кг массы тела;
• агасидаза-бета – 1 мг/кг.

Первые несколько инфузий осуществляются в отделении интенсивной терапии, затем допускается амбулаторное лечение. Как правило, длительная ферментозаместительная терапия хорошо переносится пациентами. Возможные побочные эффекты:

• озноб, лихорадка;
• тошнота;
• головная боль;
• тахикардия;
• боли в конечностях;
• аллергическая реакция.

Помимо введения агалсидазы, при болезни Фабри используются средства, направленные на устранение патологических проявлений. Их перечень зависит от специфики клинической картины. Могут применяться:

• кортикостероиды;
• антиконвульсанты;
• обезболивающие;
• нестероидные противовоспалительные препараты.

При выраженной почечной недостаточности показана трансплантация почек.

Прогноз

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

• своевременном назначении ферментозаместительной терапии;
• регулярном мониторинге состояния пациента (рекомендуется прохождение комплексного медицинского осмотра не реже 1 раза в год);
• соблюдении всех рекомендаций врача.

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

• почечная недостаточность;
• патологии сердца;
• инсульт.

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Профилактика

Поскольку причиной болезни Фабри является генетическая наследственная мутация, направления ее профилактики не разработаны. Для предупреждения рождения ребенка с данной патологией используются два способа: медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

Пройти медико-генетическое консультирование, в ходе которого специалист оценивает семейный анамнез, можно на этапе планирования беременности. При наличии случаев заболевания он рекомендует осуществить ДНК-диагностику для выявления патологических изменений в гене GLA у будущих родителей. Затем врач рассчитывает базовый риск генетической мутации у ребенка.

Провести диагностику активности альфа-галактозидазы у плода можно в период эмбрионального развития. Анализ проводится на основании инвазивного забора амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном результате теста будущие родители могут принять решение о продолжении или прерывании беременности.