Болезнь Фабри (диффузная ангиокератома, болезнь Андерсона – Фабри) – генетическая патология, которая обусловлена нехваткой фермента альфа-G4-галактозидазы и характеризуется накоплением гликолипидов в клетках различных органов и тканей.
МКБ-10 | E75.2 (ILDS E75.25) |
---|---|
МКБ-9 | 272.7 |
OMIM | 301500 |
DiseasesDB | 4638 |
eMedicine | neuro/579 derm/707 ped/2888 |
eMedicine | D000795 |
Общая информация
Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет. У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика. Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.
Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:
- Австралии – 1:117000;
- Нидерландах – 1:47600;
- США – 1:40000-60000.
Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.
Причины
Причина болезни Фабри – мутационные изменения в гене GLA, который отвечает за кодирование фермента α-галактозидазы А (альфа-G4-галактозидазы). Он расположен на длинном плече (q 22.1) половой хромосомы Х и состоит из 7 экзонов (участков), протяженность которых варьируется от 92 до 291 пар оснований.
За полипептидную структуру α-галактозидазы А отвечает кодирующий регион гена GLA, который содержит 1290 пар оснований. Мутационные изменения в них провоцируют нарушение кинетических свойств и стабильности фермента. Установлено около 599 видов мутаций в гене GLA, в большинстве случаев они являются уникальными для каждой семьи.
Болезнь Фабри является Х-сцепленной. Ранее считалось, что она наследуется по рецессивному типу. Современные исследования показали, что более правильным является отнесение ее к патологиям с Х-сцепленным доминантным принципом наследования, характеризующимся неполной пенетрантностью (проявляемостью) у женщин.
В хромосомном наборе женщин присутствуют две половых хромосомы Х, мужчин – Х и Y. В момент зачатия ребенок получает от матери Х-хромосому, а от отца – Х или Y, от этого зависит его половая принадлежность. Данная закономерность определяет особенности наследования и течения болезни Фабри.
Мальчик может получить Х-хромосому с дефектом гена GLA только от матери. При этом он является гемизиготным носителем, и у него развивается классический вариант болезни Фабри. Передать мутантный ген он способен лишь своим дочерям.
У девочки две Х-хромосомы. Если она получает дефектный ген от одного из родителей (матери или отца), то считается гетерозиготным носителем. Поскольку нормальный ген на второй Х-хромосоме частично компенсирует мутацию, патология проявляется относительно слабо. Для клинической картины характерны позднее начало, незначительная скорость нарастания симптомов и легкие изменения. Женщина может передать мутантный ген половине своих потомков.
Иногда у гетерозиготных женщин с мутацией гена GLA болезнь Фабри протекает очень тяжело. Причины этого не установлены. Предполагается, что происходит случайная инактивация (лайонизация) здоровой Х-хромосомы.
Наследственная природа патологии прослеживается в 95% случаев. У 5% пациентов недуг связан с новыми спорадическими (случайными) мутациями, возникшими на начальном этапе формирования эмбриона.
Патогенез
Альфа-галактозидаза А относится к гликозил-гидролазам – ферментам, которые присутствуют в клетках большинства живых организмов и являются компонентами биологического аппарата синтеза и разрушения гликозидных связей. Основная функция α-галактозидазы А – отщепление терминального остатка гликофосфолипидов.
Гликофосфолипиды – группа сложных веществ, которые образуются в результате соединения липидов (жиров) и углеводов. В частности они состоят из церамида (липидных молекул из сфингозина и жирной кислоты) и а-галактозила (остатков сахаров).
Гликофосфолипиды являются элементами клеточных мембран и участвуют в межклеточных взаимодействиях. Галактозилцерамид, относящийся к этой группе, входит в состав нервных клеток, в том числе головного мозга, а глюкозилцерамид присутствует в других типах тканей. Основная часть гликофосфолипидов синтезируется в печени и костном мозге.
При болезни Фабри дефект в гене GLA приводит к недостаточной выработке или полному отсутствию альфа-галактозидазы А, поэтому не происходит отщепления а-галактозила от церамида. Как следствие, в цитоплазме и лизосомах клеток накапливаются липидные молекулы. Они кумулируются в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а также в эпителиальных клетках большей части органов.
Отложение нерасщепленных остатков гликофосфолипидов приводит к повреждению тканей и нарушению функций органов. При болезни Фабри поражаются:
- кожные покровы;
- сердечная мышца;
- кровеносные сосуды;
- почки (канальцы и клубочки);
- гипофиз;
- центральная нервная система – диэнцефальная область, нейроны ствола мозга;
- периферические нервные волокна;
- нервные сплетения желудочно-кишечного тракта;
- скелетные мышцы;
- роговая оболочка глаз.
Симптомы
Симптомы болезни Фабри начинают проявляться в раннем детстве, но из-за их неспецифичности диагноз, как правило, устанавливается после 10 лет. С возрастом тяжесть патологических признаков становится более выраженной.
Выделяют две формы патологии:
- классическую – характерна для гемизиготных мужчин;
- атипичную – поражает женщин, ее особенности – позднее начало, изолированное поражение одного органа (сердца, почек или головного мозга).
Пациенты с классической формой болезни Фабри имеют определенные внешние особенности:
- выступающие лобные бугры;
- выраженные супраорбитальные дуги;
- массивную выдающуюся вперед нижнюю челюсть;
- крупные губы;
- запавшую переносицу.
Один из самых ранних признаков болезни Фабри – невропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать. Полиневропатия сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в конечностях – чувством покалывания или ползанья мурашек в ступнях и ладонях.
Периодически возникают кризы Фабри – очень сильные болевые приступы, которые могут продолжаться несколько минут или дней. Провоцирующие факторы – стресс, перегрев, изменение погоды, нагрузка. Во время кризов наблюдается повышение температуры тела.
Основной дерматологический симптом – ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) – небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже. Они располагаются симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. По мере взросления их число и размеры увеличиваются.
Другие признаки болезни Фабри:
- транзиторные ишемические атаки, ранние инсульты;
- протеинурия (белок в моче), снижение фильтрационной способности почек, артериальная гипертензия;
- стенокардия, тахикардия, затруднение дыхания, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен;
- расширение и извилистость сетчатки глаз, помутнение роговицы;
- быстрая утомляемость;
- головокружения, головные боли;
- звон в ушах, ухудшение слуха;
- снижение или отсутствие потоотделения;
- тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
- деформация суставов, остеопороз позвонков;
- анемия;
- задержка роста и полового созревания.
К 30-40 годам у большинства пациентов развиваются сердечная и/или почечная недостаточность.
У женщин обычно наблюдаются кожные симптомы и помутнение роговицы глаз.
Диагностика
Диагностика болезни Фабри осуществляется на основании клинической картины, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. При оценке симптомов патологии у мужчин во внимание принимается сочетание таких признаков, как:
- ангиокератомы в нижней части туловища;
- хроническая невропатическая боль в конечностях с периодами обострений (кризов);
- помутнение роговицы;
- периодическое повышение температуры тела до фебрильных показателей.
Для лабораторных анализов могут использоваться образцы крови (в том числе сухие пятна), мочи, слезной жидкости, тканей. Основные исследования:
- Определение активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах или фибробластах кожи с помощью флоуметрии. У мужчин с болезнью Фабри активность фермента снижена, у женщин находится близко к нижней границе нормы.
- Исследование биоптата почки. В клетках выявляются лизосомы с характерным субстратом.
- Определение количества сфинголипидов в крови. При болезни их число повышено. Тест полезен не только для постановки диагноза, но и для мониторинга состояния пациента.
- Секвенирование ДНК гена GLA – наиболее точный метод выявления патологии. Его недостаток – высокая цена.
При обнаружении генетической мутации целесообразно проведение ДНК-диагностики у всех родственников пациента, которые могут иметь такую же Х-хромосому.
Выявление болезни Фабри у ребенка в период эмбрионального развития возможно путем определения активности альфа-галактозидазы в клетках, полученных из амниотической жидкости или ворсинок хориона (оболочки плода). Провести такую диагностику можно только инвазивными способами: путем амниоцентеза, хорионбиопсии или кардиоцентеза.
Инструментальные методы, применяемые во время обследования при подозрении на болезнь Фабри:
- МРТ головного мозга – демонстрирует гиперинтенсивный сигнал во фронтальных и теменных долях (в белом веществе), поражение заднего бугорка таламуса, сосудистые мальформации;
- ЭКГ – показывает увеличение (гипертрофию) левого желудочка, уменьшение интервала P – R на ранних этапах и предсердно-желудочковую блокаду на терминальной стадии.
Болезнь Фабри дифференцируют от наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдрома Рандю – Ослера – Вебера) и ревматизма.
Лечение
Этиотропная терапия болезни Фабри основана на ферментозамещении. Пациентам вводится рекомбинантная альфа-галактозидаза А. В России используется два препарата:
- «Фабразим» – агалсидаза-бета, синтезируемая из яичников китайских хомяков;
- «Реплагал» – агалсидаза-альфа, получаемая из фибробластов человеческой кожи.
Исследования показали, что применение данных средств при болезни Фабри способствует снижению интенсивности процесса накопления гликолипидов в эндотелии сосудов. Благодаря этому достигаются следующие эффекты:
- уменьшается выраженность невропатической боли;
- регрессирует гипертрофия левого желудочка сердца;
- стабилизируется работа почек;
- улучшается слух;
- нормализуется вестибулярная функция;
- снижается скорость развития сердечной и почечной недостаточности.
«Фабразим» и «Реплагал» характеризуются сопоставимой эффективностью. Выбор средства осуществляет врач. Улучшение самочувствия происходит быстрее у тех пациентов, у которых терапия была начата при появлении первых симптомов.
Показания к назначению рекомбинантной альфа-галактозидазы А отличаются в разных странах. Как правило, препараты используются:
- у мужчин – при скрытом течении – с 10-13 лет, при наличии симптомов – сразу после постановки диагноза;
- у женщин – при прогрессирующем поражении органов-мишеней либо при выраженной общей клинической картине.
«Реплагал» выпускается в форме раствора, а «Фабразим» – в виде порошка (лиофилизата). Препараты вводятся внутривенно дважды в месяц:
- агалсидаза-альфа в дозе 0,2 мг на кг массы тела;
- агасидаза-бета – 1 мг/кг.
Первые несколько инфузий осуществляются в отделении интенсивной терапии, затем допускается амбулаторное лечение. Как правило, длительная ферментозаместительная терапия хорошо переносится пациентами. Возможные побочные эффекты:
- озноб, лихорадка;
- тошнота;
- головная боль;
- тахикардия;
- боли в конечностях;
- аллергическая реакция.
Помимо введения агалсидазы, при болезни Фабри используются средства, направленные на устранение патологических проявлений. Их перечень зависит от специфики клинической картины. Могут применяться:
- кортикостероиды;
- антиконвульсанты;
- обезболивающие;
- нестероидные противовоспалительные препараты.
При выраженной почечной недостаточности показана трансплантация почек.
Прогноз
Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:
- своевременном назначении ферментозаместительной терапии;
- регулярном мониторинге состояния пациента (рекомендуется прохождение комплексного медицинского осмотра не реже 1 раза в год);
- соблюдении всех рекомендаций врача.
Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.
Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.
Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:
- почечная недостаточность;
- патологии сердца;
- инсульт.
Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.
Профилактика
Поскольку причиной болезни Фабри является генетическая наследственная мутация, направления ее профилактики не разработаны. Для предупреждения рождения ребенка с данной патологией используются два способа: медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.
Пройти медико-генетическое консультирование, в ходе которого специалист оценивает семейный анамнез, можно на этапе планирования беременности. При наличии случаев заболевания он рекомендует осуществить ДНК-диагностику для выявления патологических изменений в гене GLA у будущих родителей. Затем врач рассчитывает базовый риск генетической мутации у ребенка.
Провести диагностику активности альфа-галактозидазы у плода можно в период эмбрионального развития. Анализ проводится на основании инвазивного забора амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном результате теста будущие родители могут принять решение о продолжении или прерывании беременности.