Анеуплоидия

Общая информация

Хромосомы – нуклеопротеидные структуры, которые содержат большую часть наследственной информации. Их функцией является ее хранение и передача. Набор хромосом называется кариотипом, определить его можно с помощью цитогенетического исследования.

В норме в ядре каждой клетки организма человека присутствует 22 пары аутосом (неполовых хромосом) и 2 половые хромосомы: у женщин – XX, у мужчин – XY. В некоторых случаях в момент зачатия возникают хромосомные аномалии (геномные мутации), которые связаны с количественными или качественными изменениями в кариотипе.

Выделяют два типа геномных мутаций – полиплоидию и анеуплоидию (гетероплоидию). При полиплоидии число хромосом увеличено кратно гаплоидному набору. У людей она встречается крайне редко. Анеуплоидия – тип мутации генома, при котором число хромосом больше либо меньше 46 и не кратно нормальному набору.

Причины

Причина анеуплоидии – нерасхождение хромосом одной или нескольких пар в анафазе I мейоза. В норме гомологичные хромосомы должны направиться к разным полюсам клетки, но под воздействие негативных факторов они присоединяются к одному и тому же полюсу. В итоге образуются гаметы (репродуктивные клетки), которые содержат на одну или несколько хромосом больше (меньше), чем должно быть.

При слиянии такой репродуктивной клетки с нормальной (гаплоидной) гаметой формируется зигота с аномальным (нечетным) количеством хромосом. Как правило, если количество аутосом в зиготе меньше ординарного, то она погибает. При превышении их числа плод способен к развитию. Беременность заканчивается спонтанным прерыванием либо рождением ребенка с выраженными аномалиями.

В зависимости от того, число каких хромосом нарушено, анеуплоидия делится на два типа: по половым хромосомам и по аутосомам. В первом случае пороки развития проявляются минимально. В отношении X-хромосомы срабатывает механизм компенсации, а при добавлении лишней Y-хромосомы баланс практически не нарушается, так как она несет немного генов.

По каким причинам происходит нерасхождение хромосом и возникает анеуплоидия, не установлено. Выделяют следующие факторы риска:

• возраст родителей больше 35 лет;
• наличие хромосомных аномалий в семейном анамнезе;
• неблагоприятное влияние окружающей среды;
• воздействие токсических веществ.

Симптомы

Анеуплоидия у человека может проявляться в гипо- или гиперформе. Варианты гипоформ:

• нуллисомия (2n – 2) – отсутствует одна из пар гомологичных хромосом;
• моносомия (2n – 1) – в кариотипе не хватает одной хромосомы из пары.

Нуллисомия несовместима с жизнью. Эмбрионы погибают в первом триместре внутриутробного развития: происходит выкидыш или замирание плода.

Аутосомные моносомии также в большинстве случаев летальны для эмбрионов. Дети выживают только при моносомии 21, которая характеризуется отсутствием 21 хромосомы. Они имеют многочисленные врожденные аномалии. Продолжительность жизни – до нескольких недель.

Кроме того, существует моносомия по половой X-хромосоме у женщин или синдром Шерешевского-Тернера. Частота патологии – 1:5000. Ее симптомы:

• пороки внутренних органов;
• бесплодие;
• внешние особенности;
• нормальный уровень интеллекта.

Гиперформы анеуплоидии:

• трисомия (2n + 1) – вместо пары гомологичных хромосом присутствует три;
• тетрасомия (2n + 2);
• пентасомия (2n + 3).

Самый частый случай трисомии – присутствие добавочной 16 хромосомы. Ее следствие – выкидыш на раннем сроке беременности. Примеры анеуплоидий с аутосомной трисомией, которые совместимы с жизнью:

• синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме);
• синдром Эдвардса (трисомия 18);
• синдром Дауна (трисомия 21).

Дети с такими мутациями обладают рядом внешних особенностей и дефектами развития внутренних органов.

Анеуплоидия с трисомией по половым хромосомам имеет менее выраженную симптоматику. Основные заболевания:

• Синдром Клайнфельтера у мужчин (1 или 2 лишних Х хромосомы). Признаки – увеличение груди, атрофия яичек, незначительная растительность на теле и лице, бесплодность, уровень развития интеллекта ниже среднего.
• Синдром трипло-Х у женщин (лишняя Х хромосома). Симптомы – умственная отсталость, алалия, ранний климакс.
• Трисомия с дополнительной Y-хромосомой у мужчин. Проявления – высокий рост, незначительное нарушение координации движений, возможно отставание в умственном развитии разной степени.

Клиническая картина трисомии по половым хромосомам в некоторых случаях настолько стерта, что геномная мутация обнаруживается случайно в результате лабораторных исследований.

Тетрасомия и пентасомия встречаются чрезвычайно редко. Как правило, они приводят к гибели плодов.

Диагностика

Основной метод неинвазивной пренатальной диагностики анеуплоидии по крови матери – тест на определение биохимических маркеров. Он проводится дважды в течение беременности.

Показатели первого скрининга (10-14 недель):

• Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – гормон, выделяемый клетками оболочки зародыша (хориона). Его уровень нарастает до окончания первого триместра беременности, затем постепенно снижается. Норма для 9-10 недель – 20-95 тысяч мЕД/мл.
• Плацентарный протеин (РАРР-А) – белок, синтезируемый трофобластом. Его концентрация постоянно растет. Норма для 9-10 недель – 0,32-2,42 мЕД/мл.

При оценке результатов во внимание принимается отношение полученных цифр к среднему показателю (медиане) нормативного ряда.

Косвенными признаками геномных мутаций являются снижение РАРР-А и рост ХГЧ. Дополнительным методом неинвазивной пренатальной диагностики анеуплоидии является УЗИ плода. В первом триместре проводят измерение толщины воротниковой области: чем она больше, тем выше риск патологии. Точность раннего комбинированного скрининга – 90%.

Показатели второго скрининга (16-20 недель):

• ХГЧ. Норма для 15-25 недель – 10-35 тысяч 15-95 мЕД/мл.
• Альфа-фетопротеин (АФП) – белок, который вырабатывается в ЖКТ и печени плода. Он имеет тенденцию к росту. Норма для 15-19 недель – 15-95 мЕД/мл.
• Неконъюгированный (свободный) эстриол – гормон, который продуцируется плацентой, а затем печенью ребенка. Должен постоянно расти. Норма для 19-20 недель – 7,5-28 мЕД/мл.

На патологию может указывать повышение концентрации ХГЧ на фоне снижение АПФ и эстриола.

Результаты биохимических скринингов и УЗИ позволяют рассчитать базовый риск хромосомных болезней (анеуплоидии). При высокой вероятности отклонений в развитии плода проводится неинвазивный пренатальный ДНК тест. Его можно осуществлять после 9 недель беременности.

ДНК тест рекомендован в следующих ситуациях:

• возраст женщины больше 35 лет;
• патологические беременности в анамнезе;
• в семье были случаи хромосомных заболеваний.

Для исследования проводится забор материнской крови, затем из образца выделяются фрагменты ДНК плода. Достоверность теста – 99%.

При выявлении аномалии для ее подтверждения могут применяться инвазивные методы – амниоцентез, кордоцентез или хорионбиопсия.

Лечение

Анеуплоидия не подлежит лечению. При обнаружении существенных пороков развития в пренатальный период рекомендуется прерывание беременности. Если геномная мутация совместима с жизнью, то направления терапии определяются особенностями состояния ребенка. Лечение может включать оперативные вмешательства, физиотерапевтические процедуры, медикаменты, психологическую помощь и так далее.

Прогноз

Прогноз при анеуплоидии зависит от специфики хромосомных нарушений. В большинстве случаев происходит самопроизвольное прерывание беременности либо рождаются дети с грубыми дефектами.

Аутосомная анеуплоидия характеризуется высоким уровнем ранней постнатальной летальности. Если мутационные изменения затрагивают только половые хромосомы, прогноз относительно благоприятный.

Профилактика

Основные меры профилактики анеуплоидии:

• медико-генетическое консультирование на этапе планирования беременности для пар, относящихся к группам риска (старше 35 лет, с негативным анамнезом);
• ранняя пренатальная неинвазивная диагностика, которая позволяет не допустить рождение ребенка с серьезным пороком развития;
• уменьшение влияния негативных факторов внешней среды (токсических веществ, экологических условий).