Алкаптонурия

Общие сведения

Впервые данное заболевание упоминается в датируемых 1584 годом трудах немецкого философа и врача Вильгельма Адольфа Скрибониуса (Scribonius).

Вещество, которое при алкаптонурии придает моче при соприкосновении с воздухом черный цвет, в 1859 г. Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном.

В 1891 г. Волкову (М. Volkow) и Бауманну (Е. Baumann) удалось выделить из мочи больных алкаптонурией кристаллы гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом распада ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина).

В 1902 г. английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод описал взаимосвязь генов и ферментов, предположив, что алкаптонурию вызывает блокирование определенных метаболических процессов. Гарроду удалось выявить в моче больных значительное количество (ежедневно по несколько грамм) гомогентизиновой кислоты. На основании данных наблюдений Гаррод предположил, что у больных алкаптонурией отсутствует фермент, в норме метаболизирующий эту кислоту.

Взаимосвязь генов и ферментов по принципу «один ген – один фермент» была установлена в 1941 г. Джорджем Бидлом и Эдуардом Татумом.

В 1996-1998 гг. были установлены типы мутаций, выявляющиеся в гене гомогентизиназы у больных алкаптонурией.

Алкаптонурия встречается очень редко – 1:250 000 населения. В большинстве случаев выявляется у мужчин.

У заболевания наблюдается неоднородное географическое распространение – чаще всего алкаптонурию выявляют у жителей Словакии (1:19 000), Чехии и Доминиканской республики, Германии, Индии и США.

Формы

Выделяется алкаптонурия:

• Генетическая. Эта форма заболевания наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез расщепляющего тирозин и фенилаланин фермента.
• Симптоматическая. Возникает вследствие дефицита витамина С. Клинические признаки заболевания при данной форме исчезают после приема больших доз витамина С.

Причины развития

Алкаптонурия является генетически обусловленной энзимопатией (ферментопатией), которая развивается при наличии у ребенка по одной копии мутантного гена каждого из родителей (аутосомно-рецессивный тип наследования).

Ароматическое органическое соединение гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина до тирозина и п-гидроксифенилпировиноградной кислоты.

В процессе дальнейшего метаболизма гомогентизиновая кислота в норме последовательно преобразуется в малеилацетоуксусную, фумарилацетоуксусную кислоту и фумаровую и ацетоуксусную кислоты, однако при мутациях в гене оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD) метаболизм аминокислот прекращается на стадии образования гомогентизиновой кислоты.

Ген HGD локализуется в регионе q 21-23 длинного плеча 3-й хромосомы и состоит из 54363 пар оснований, кодирующих транскрипт из 1715 нуклеотидов.

У больных алкаптонурией воспроизводство фермента гомогентизиназы может нарушаться в результате:

• нуклеотидных замен (миссенс мутаций) – GAG-GCG (42-й кодон), TGG-GGG (97-й кодон), GAC-GGC (153-й кодон), GGG-AGG (161-й кодон), GAG-AAG (168-й кодон), AGC-ATC (189-й кодон), ATT-ACT (216-й кодон), CGT-CAT (225-й кодон), TTC-TCC (227-й кодон), CCC-TCC (230-й кодон), GTA-GGA (300-й кодон), ATG-GTG (368-й кодон);
• сплайсинговой мутации, при которой нуклеотид G заменяется на T или А;
• инсерции;
• комбинированных мутаций (инсерции+делеции).

Патогенез

В результате генетической мутации не подвергающаяся в организме больного дальнейшему метаболизму гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон (относится к хиноновым полифенолам).

Алкаптон в большом количестве выводится из организма почками (до 4-8 г в сутки). Остаток алкаптона постепенно накапливается в соединительных тканях организма, придавая им темный оттенок и хрупкость.

Из-за скопления черного пигмента страдают преимущественно:

• склеры;
• хрящи ушных раковин;
• связки;
• слизистые оболочки;
• суставы.

Отложение алкаптона наблюдается также в некоторых участках кожи, эндотелии сосудов, сердечной мышце и клапанах сердца.

Накопление в организме данного пигмента сопровождается:

• образованием в почках и предстательной железе камней;
• присоединением воспалительных процессов (в первую очередь страдают суставы, которые со временем подвергаются деформации из-за повышенной хрупкости).

Симптомы

Алкаптонурия выявляется практически сразу после рождения, поскольку из-за наличия в организме алкаптона моча быстро темнеет на воздухе. Бурый или черный цвет мочи является основным признаком заболевания.

Другие признаки алкаптонурии проявляются со временем по мере накопления алкаптона в тканях (например, поражения опорно-двигательного аппарата развиваются после 30 лет).

Симптомы алкаптонурии включают:

• Изменение кожных покровов. Кожа приобретает коричневый оттенок в области носа, глаз и губ, темный оттенок приобретает также кожа на шее, животе, в паховых складках и в подмышечных впадинах. Ушные раковины не только меняют цвет на голубовато-серый, но и становятся более плотными.
• Появление на склерах коричневых точек и пятен.
• Поражение суставов (в первую очередь крупных) и позвоночника. Патологический процесс обычно затрагивает поясничный и грудной отделы. К ощущению скованности и тупым болям в позвоночнике постепенно присоединяются сглаживание изгибов позвоночника и ограничение движения. Боли в суставах, которые обычно усиливаются при нагрузках и стихают после периода покоя, появляются спустя несколько лет после поражения позвоночника. Если поражение сустава сопровождается воспалением его внутренней оболочки, боли возникают при первых движениях после периода покоя.
• Боль при глотании, которая возникает при отложении пигмента в хрящах гортани.
• Стеноз аортального клапана при отложении кальция в восходящем отделе аорты и створках клапана (возможно также поражение митрального клапана).
• Развитие мочекаменной болезни, которая может осложняться пиелонефритом.
• Калькулезный простатит, который обычно протекает бессимптомно.

Диагностика

Алкаптонурия диагностируется на основании:

• Изучения анамнеза и жалоб пациента. Важное диагностическое значение имеет указание пациента на темный оттенок мочи при ее стоянии на воздухе, а также на появление характерной пигментации.
• Осмотра больного, при котором можно выявить изменение плотности и оттенка ушных раковин и т.д.
• Анализа мочи, при котором используют ферментативную спектрофотометрию и жидкостную хроматографию. Эти методы позволяют определить количество гомогентезиновой и бензохиноуксусной кислот в моче.
• Генетического анализа, который проводится при помощи метода ПЦР. Позволяет выявить мутированный ген.
• Рентгенографии позвоночника, позволяющей выявить кальцификацию межпозвоночных дисков, сужение межпозвонковых щелей и остеосклероз тел позвонков.
• УЗИ и рентгенографии суставов, позволяющих обнаружить сужение суставных щелей, остеосклероз, наличие остеофитов и свободных остеохондральных тел (в большинстве случаев выявляются в области подколенной ямки или под надколенником), оссификацию хрящей и мягких периартикулярных тканей (иногда поражаются и близлежащие сухожилия).
• Артроскопии коленных и тазобедренных суставов, выявляющей характерную пигментацию хряща.
• УЗИ предстательной железы и почек, пиелографии, позволяющих обнаружить наличие камней в почках и простате.
• УЗДГ аорты и ЭхоКГ, помогающих установить состояние сосудов и клапанов сердца.
• Ларингоскопии, позволяющей определить окраску хрящей гортани (при алкаптонурии она может быть темной).
• Исследований полученной при помощи пункции синовиальной жидкости, которые позволяют выявить частицы алкаптона.

Лечение

Лечение направлено на устранение симптомов, поскольку специфической терапии (замещения недостающего фермента) в настоящее время не существует.

Поскольку в большинстве случаев алкаптонурия сопровождается поражением позвоночника и суставов, пациентам могут назначаться:

• Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и др.).
• Стероидные противовоспалительные препараты, обладающие длительным действием. Поскольку частое применение препаратов данной группы влечет серьезные изменения хрящевой ткани, они применяются при сильных болях не более 1-2 инъекции в год (препараты вводятся в сустав или около него).
• Препараты гиалуроновой кислоты, применяющиеся при выраженных изменениях в суставах.
• Хондропротекторы, которые применяются для улучшения питания хряща, приостанавливая его разрушение.
• Миорелаксанты, которые применяются при стойком напряжении мышц и болях в поясничном отделе позвоночника.
• Аскорбиновую кислоту, которая участвует в процессе разложения тирозина, снижая образование откладывающихся в тканях промежуточных продуктов обмена. Назначается в больших дозах (по 5-6 гр. ежедневно).

Выраженная деформация суставов требует протезирования.

При отсутствии острого воспаления в суставах показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.

Если алкаптонурия сопровождается наличием мочекаменной болезни, назначаются спазмолитики.