Болезнь Уиппла

Общие сведения

Впервые данное заболевание описал в 1907 году американский патологоанатом Джордж Уиппл. К клиническим проявлениям заболевания относилась тяжелая диарея, стеаторея, резкое похудение и анемия, а при вскрытии Уиппл обнаружил значительно увеличенные мезентериальные лимфатические узлы и полисерозит (воспаление серозных оболочек).

Поскольку гистологическое исследование кишечника и лимфатических узлов выявило диффузное накопление липидов и наличие множества палочковидных микроорганизмов при окраске по Левадити, Уиппл предположил две причины заболевания. По мнению Уиппла, заболевание могло быть вызвано:

• нарушением метаболизма липидов, поэтому болезнь стали называть интестинальной липодистрофией;
• неустановленной инфекцией.

Сам Джордж Уиппл к исследованию этого заболевания не возвращался, а следующее исследование на данную тему появилось лишь спустя 23 года.

В 1949 г. при исследовании биоптатов мезентериальных лимфатических узлов и тонкого кишечника выявили PAS – позитивные макрофаги, в которых присутствовали включения, напоминающие продукты распада бактерий.

К 1950 г. было опубликовано 15 работ, в которых возбудителем болезни объявлялись различные бактерии, выделяемые в культуре из биоптата.

Выделить истинного возбудителя болезни удалось при помощи ПЦР только в 1991 г. (R.Wilson). К тем же результатам пришли и D.Realman и соавторы в 1992 г.

В честь Джорджа Уипла выделенный возбудитель болезни был назван Tropheryma whipplii.

Заболевание встречается редко – к 1988 г. были зафиксированы данные о 1000 случаях заболевания.

Болезнь Уиппла поражает преимущественно мужчин (30 : 1) европеоидной расы, а возраст большинства больных составляет 40–50 лет.

Заболевание обычно выявляется у людей, которые контактируют с землей и животными.

Формы

В зависимости от периода заболевания, выделяют:

• I стадию, при которой наблюдаются внекишечные проявления (температура повышается в большинстве случаев до 37,5-38,5° С, поражаются суставы и лимфатические узлы);
• II стадию, при которой проявляется выраженная дисфункция кишечника (нарушается пищеварение, начинается дефицит витаминов и быстро снижается масса тела);
• III стадию, которая сопровождается поражением нервной и сердечно-сосудистой системы и явлениями полисерозита.

Причины развития

В настоящее время установлено, что болезнь Уиппла носит инфекционный характер, а его наиболее вероятным возбудителем считается малоизученная бактерия Tropheryma whippelii.

В большинстве случаев эти грамположительные бактерии выявляются внутри макрофагов, но встречаются также и во внеклеточном пространстве. Главной отличительной чертой данной бактерии является хорошо заметная при электронной микроскопии трехслойность клеточной стенки.

По морфологическим и филогенетическим признакам Tropheryma whippelii относится к актиномицетам – бактериям, которые:

• способны формировать на некоторых стадиях своего развития ветвящийся мицелий;
• характеризуются кислотоустойчивым типом клеточной стенки, которая по Граму окрашивается как грамположительная, но по структуре приближена к грамотрицательным;
• отличаются высоким содержанием ГЦ пар в ДНК.

По мнению исследователей, Tropheryma whippelii проникают в макрофаги и там размножаются. У здоровых людей макрофаги уничтожают инфекционные агенты, но при болезни Уиппла бактерии остаются неповрежденными.

Поскольку Tropheryma whippelii были выявлены в слюне у ряда людей при отсутствии каких-либо симптомов заболевания, предполагается, что на развитие заболевания оказывает влияние также состояние иммунитета.

По предположениям исследователей, продукция антител к возбудителю болезни Уиппла полностью отсутствует или очень низка, поэтому заболеваемость связывают с клеточным иммунным ответом.

Поскольку функция макрофагов при болезни Уиппла нарушается, а количество Т-лимфоцитов и активность лимфоцитарной реакции на митогены снижается, предполагается, что макрофаги, сохранив способность к фагоцитозу, теряют способность к лизису (растворению) микроорганизма.

При проведении дуоденальной биопсии у больных было выявлено снижение продукции g-интерферона и интерлейкина-12, но пока не установлено, являются ли эти изменения последствием дисфункции макрофагов или они появляются вследствие Т-клеточного дефекта.

Патогенез

Механизм развития болезни Уиппла до конца не установлен, но выявлено, что основой развития заболевания является блокада РА8-положительными макрофагами лимфатического аппарата слизистой оболочки, лимфатических сосудов брыжейки и лимфатических узлов тонкой кишки.

При болезни Уиппла выявляются расстройства гуморального и клеточного иммунитета.

Наблюдается:

• уменьшение соотношения СD4+/CD8+ Т-лимфоцитов;
• снижение количества клеток, которые экспрессируют мембранный белок CD11b;
• нарушение продукции гамма–интерферона и провоспалительного цитокина интерлейкина–12;
• повышение секреции IgА (иммуноглобулин А).

У 30% пациентов выявляется гаплотип HLA-B27 (специфическая 27 аллель локуса В, отвечающая за синтез характерного для некоторых аутоиммунных заболеваний антигена гистосовместимости).

Содержащие возбудитель макрофаги образуют инфильтраты в различных органах (в тонкой кишке, мезентериальных лимфатических узлах, синовиальных оболочках суставов, в сердце, легких, головном мозге и глазах), что вызывает развитие патологических процессов в пораженных органах.

В результате накопления содержащих бактерии макрофагов в слизистой оболочке тонкой кишки развивается синдром мальабсорбции (потери питательных веществ), а попавшие в синовиальные оболочки суставов макрофаги способствуют развитию артритов.

Поражение кишки носит пятнистый характер. Стенка тонкой кишки по мере развития заболевания уплотняется и растягивается, поверхность ее слизистой оболочки становится зернистой, а ворсинки утолщаются и укорачиваются.

Наблюдается увеличение мезентериальных лимфатических узлов и утолщение брыжейки.

Симптомы

Начальный этап заболевания сопровождается повышением температуры до 38°С (в отдельных случаях и выше), ознобом и болью в мышцах, увеличением лимфоузлов и покраснением кожи в области воспаленных суставов.

Артралгия или полиартралгия у 48% пациентов при болезни Уиппла предшествует появлению других симптомов. Боли в суставах отличаются мигрирующим характером.

Поражение ЖКТ проявляется наличием:

• Диареи, которая наблюдается у 75% больных. Стул зловонный, светлый и обильный, может быть пенистым или мазевидным.
• Стеатореи, которая присутствует у 13% больных.
• Метеоризма, наблюдающегося в 8% случаев.
• Приступообразных болей в животе преимущественно после еды (у 50% больных).
• Прогрессирующей потери массы тела у 80-100% больных.

Поскольку при болезни Уиппла развивается синдром мальабсорбции, у больных также наблюдаются:

• признаки гингивита, глоссита (у 20 %) и хейлита;
• симптомы Хвостека и Труссо;
• ночная слепота.

Спустя 1-2 года после начала диареи у 25 % больных возникают отеки.

Кожа у пациентов сухая, с диффузной гиперпигментацией. Ногти становятся ломкими, а волосы выпадают.

У половины больных в связи с рецидивирующим трахеобронхитом и плевритом появляется непродуктивный кашель.

В 30–55% случаев у пациентов развивается эндокардит.

Неврологическая симптоматика в большинстве случаев развивается спустя несколько лет после начала заболевания и может проявляться в виде:

• деменции (у половины пациентов);
• мозжечковой атаксии (25%);
• супрануклеарной офтальмоплегии (50%);
• миоклонии;
• парциальных и генерализованных судорог (25%).

Симптомы поражения гипоталамической области (снижение либидо, булимия и др.) наблюдаются у 30% больных, а у 50% присутствуют психические расстройства (тревожность, депрессия, психозы).

Наблюдаются также поражения глаз – односторонний птоз (23%), анизокория (18%), увеиты, ретиниты, иридоциклиты.

Диагностика

Болезнь Уиппла диагностируется на основании данных:

• анамнеза;
• анализа крови, копрограммы и ПЦР слюны (позволяет выявить возбудителя);
• рентгенографии брюшной полости;
• эндоскопического исследования кишечника и биопсии, позволяющих выявить изменения стенки кишечника, которые характерны для болезни Уиппла;
• УЗИ, выявляющего поражение внутренних органов;
• КТ органов брюшной полости (для оценки их состояния);
• ЭхоКГ, которое выявляет характерные для заболевания изменения сердца.

Лечение

Болезнь Уиппла лечат при помощи:

• антибактериальных препаратов, уничтожающих возбудителя заболевания;
• гормональных противовоспалительных препаратов, уменьшающих воспаление;
• ферментных препаратов, улучшающих всасывание витаминов и питательных веществ;
• диеты (стол №5) и дробного питания;
• витаминотерапии;
• симптоматической терапии.

Поскольку болезнь склонна к рецидивам, лечение должно быть длительным (минимум 2 года). Кроме того, в процессе лечения и после его окончания необходим контроль ПЦР.